Natriumtiosulfaattigeelin trans-tympanic-injektioiden teho sisplatiinin aiheuttaman ototoksisuuden estämiseksi (STS001)

Tausta

Sisplatiini (cis-DiammineDichloridoPlatinum, DDP) on antineoplastinen aine, jota käytetään kiinteiden pahanlaatuisten kasvainten hoidossa aikuisilla, ja se on myös keskeinen osa monien syöpää sairastavien lasten ja nuorten hoitoa. Sisplatiinihoitoon liittyy kuitenkin vakavien annosta rajoittavien haittavaikutusten riski. Ototoksisuus on suuri huolenaihe, koska siihen liittyvä kuulon heikkeneminen heikentää suuresti potilaiden elämänlaatua, eikä ennaltaehkäisevää hoitoa ole tällä hetkellä saatavilla. Sisplatiinin ototoksisuus on tärkeä ongelma potilaille, joita hoidetaan pään ja kaulan okasolusyöpään (HNSCC) ja jotka saavat toistuvasti suuria annoksia.

Sisplatiini aiheuttaa reaktiivisten happilajien (ROS) kerääntymistä simpukkaan, mikä laukaisee Cortin elimen ulompien karvasolujen vaurioitumisen. Rikkiä sisältävät antioksidantit voivat neutraloida ROS:n sisplatiinimyrkytyksen jälkeen ja siten olla mahdollinen ennaltaehkäisevä toimenpide. Muutamia rikkiä sisältäviä molekyylejä on tutkittu. Kokeet ja ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että natriumtiosulfaatti (STS) voi suojata sisplatiinin aiheuttamalta ototoksisuudesta. Veren kautta annettuna STS kuitenkin häiritsee sisplatiinihoidon tehoa. Sisplatiinihoidon ototoksisten vaikutusten torjumiseksi sen tehoa heikentämättä paikallinen farmakologinen lähestymistapa, joka kohdistuu suoraan simpukkaan, olisi tehokas kliininen strategia.

Ehdotettu tutkimus on ensimmäinen, jossa testataan paikallisesti välikorvaan annetun STS:n tehokkuutta sisplatiinin aiheuttaman ototoksisuuden estämiseksi ihmisillä.

Tavoite

Tämän tutkimuksen tavoitteena on testata natriumtiosulfaatti-hyaluronaattigeelin trans-tympanic-injektioiden tehokkuutta ennen sisplatiinihoitoja sisplatiinin aiheuttaman ototoksisuuden estämiseksi potilailla, joilla on paikallisesti edennyt pään ja kaulan syöpä.

Päätavoitteena on testata geelin trans-tympanic-injektioiden tehokkuutta puhtaan sävyn korkeilla taajuuksilla. Toissijaisia ​​tavoitteita koskevissa tutkivissa analyyseissä arvioidaan 1) sisäkorvavaurioita, erityisesti karvasolujen toimintaa ja 2) kuulon menetys puheen havaitsemiseen käytetyillä taajuuksilla. Muita huomioitavia tuloksia ovat ototoksisuuden vakavuus ja tärykalvon kautta annettujen injektioiden haittavaikutukset.

menetelmät

Ehdotettu tutkimus on satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Jokaisesta osallistujasta yksi satunnaisesti valittu korva saa hoidon, kun taas toinen korva ei. Eettisistä syistä kontrollikorva ei saa lumelääkettä.

Kokeeseen osallistujat rekrytoidaan CHU de Québecin sädehoitoosastolle. Osallistumiskelpoisia ovat potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu paikallisesti edennyt pään ja kaulan okasolusyöpä ja jotka on määrä hoitaa samanaikaisella kemosäteilyhoidolla. Tämä hoito sisältää sisplatiinia 100 mg/m2 päivinä 1, 22 ja 43 ensimmäisen säteilyfraktion jälkeen.

Ensimmäisen sädehoitopäivän lopussa CHU de Québecin apteekkiosasto valmistaa natriumtiosulfaattihyaluronaattigeelin sekoittamalla 0,55 ml 25-prosenttista natriumtiosulfaattipentahydraattiliuosta (Seacalphyx, lääkkeen tunnusnumero (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) ja 0,55 ml hyaluronaattigeeliä (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Välikalvon paikallispuudutuksen jälkeen otologi levittää 0,1 ml geeliä tarkalleen välikorvan pyöreään ikkunaan. Sieltä STS:n pitäisi levitä sisäkorvaan. Sama toimenpide toistetaan seuraavien sisplatiinihoitojen aattona päivinä 22 ja 43.

Kokeilun vaikutuksen arvioimiseksi suoritetaan täydellinen audiologinen arviointi ennen kemosädehoidon päättymistä ja kuukauden kuluttua sen päättymisestä. CHU de Québecin audiologit suorittavat audiogrammeja 0,5-14 kHz:n taajuuksilla. Äänen voimakkuus mitataan dBHL:nä (desibelin kuulotaso). Myös puheen vastaanottokynnykset arvioidaan. Lisäksi suoritetaan myös vääristymien otoakustisten päästöjen (DPOAE) tallennus. Otoakustisten päästöjen mittaukset voisivat havaita sisplatiinista johtuvia hiussoluvaurioita varhain. Lopullisen audiologisen arvioinnin suorittaa audiologi, joka on sokeutunut korvatehtävään, jolla ei ole pääsyä tutkimus- ja sairaalapöytäkirjoihin.

Transtympanisen injektion haitalliset vaikutukset dokumentoidaan haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien v4.0 (CTCAE) mukaisesti. Lisäksi koetoimenpiteen odottamattomien haitallisten vaikutusten havaitsemiseksi kuuloon tehdään lyhyempi sokeamaton audiogrammi ennen toiseen ja kolmanteen transtympaniiseen injektioon siirtymistä. Näiden audiogrammien tietoja ei käytetä pääanalyysissä. Audiologisen turvallisuusseurannan seurantaa jatketaan vuoden ajan kokeen päättymisen jälkeen.

Pääasiallinen tulos on kuulonalenema, joka määritellään keskimääräisen pysyvän kynnyssiirtymän (PTS) erona dB:nä (desibeleinä) neljällä puhdasäänisellä korkealla taajuudella (9, 10, 12,5 ja 14 kHz) käyttämällä aiemmin tehtyjen audiogrammien tietoja ja sisplatiinihoidon jälkeen kullekin potilaalle ja jokaiselle korvalle. Keskimääräistä PTS-arvoa desibeleinä näillä puhtaan äänen korkeilla taajuuksilla verrataan hoidettujen ja kontrollikorvien välillä käyttämällä t-testiä parillisten tietojen saamiseksi. Suunniteltu välianalyysi tehdään, kun puolet odotetuista osallistujista on suorittanut seurannan. Välianalyysissä paremmuustesti tehdään kaksipuolisella alfa=0,01 ja tulokset näytetään vain Data and Safety Monitoring Committeelle (DSMC). Jos DSMC:n suositus on jatkaa koetta suunnitellusti, lopullinen analyysi tehdään kaksipuolisella alfa=0,045, jotta tutkimuksen kokonaistilastollinen merkitsevyystaso pysyy 0,05:ssä.

Toissijaisten tulosten tutkivilla analyyseillä arvioidaan 1) sisäkorvavaurioita, erityisesti DPOAE-tuloksista saatua karvasolujen toimintaa, ja 2) PTS:n ero dB:nä puhtaiden äänien keskiarvoilla (0,5–8 kHz), jotka edustavat puheen havaitsemisen taajuuksia. . Muita huomioitavia tuloksia ovat ototoksisuuden vakavuus CTCAE:n mukaan ja transtympanisten injektioiden haittavaikutukset.

Tutkijat ovat perustaneet riippumattoman DSMC:n tarkastelemaan tutkimuksen suorittamista, ja siihen kuuluu biostatistiikan, audiologian ja hematoonkologian asiantuntijoita.