Effekten av transtympaniske injeksjoner av en natriumtiosulfatgel for å forhindre cisplatinindusert ototoksisitet (STS001)

Bakgrunn

Cisplatin (cis-DiammineDichloridoPlatinum, DDP) er et antineoplastisk middel som brukes i behandlingen av solide ondartede svulster hos voksne og er også en sentral del av behandlingen for mange barn og ungdom med kreft. Behandling med Cisplatin medfører imidlertid risiko for alvorlige dosebegrensende bivirkninger. Ototoksisitet er av stor bekymring siden det tilhørende hørselstapet i stor grad svekker pasientenes livskvalitet og ingen forebyggende behandling er tilgjengelig for øyeblikket. Cisplatin-ototoksisitet er et viktig problem for pasienter som behandles for plateepitelkarsinom i hode og nakke (HNSCC) som får gjentatte høye doser.

Cisplatin forårsaker en akkumulering av reaktive oksygenarter (ROS) i sneglehuset, og utløser skade på de ytre hårcellene til Corti-organet. Svovelholdige antioksidanter kan nøytralisere ROS etter Cisplatin-forgiftning, og representerer dermed et potensielt forebyggende tiltak. Noen få svovelholdige molekyler har blitt studert. Eksperimentelle og humane studier har vist at natriumtiosulfat (STS) kan beskytte mot Cisplatin-indusert ototoksisitet. Men når det administreres gjennom blodet, forstyrrer STS effekten av Cisplatin-behandlingen. For å motvirke de ototoksiske effektene av cisplatinbehandling uten å svekke dens effektivitet, vil en lokal farmakologisk tilnærming direkte rettet mot sneglehuset representere en kraftig klinisk strategi.

Den foreslåtte studien er den første som tester effekten av STS administrert lokalt i mellomøret for å forhindre Cisplatin-indusert ototoksisitet hos mennesker.

Objektiv

Målet med denne studien er å teste effekten av transtrompaniske injeksjoner av en natriumtiosulfat-hyaluronatgel før cisplatinbehandlinger for å forhindre cisplatinindusert ototoksisitet hos pasienter med lokalt avansert hode- og nakkekreft.

Hovedmålet er å teste effektiviteten til de transtympaniske injeksjonene av gelen ved høye frekvenser i ren tone. Utforskende analyser for sekundære mål vil vurdere 1) cochleaskade, spesielt hårcellefunksjon og 2) hørselstap ved frekvenser som brukes for taleoppfatning. Andre utfall som vurderes er alvorlighetsgraden av ototoksisitet og de negative effektene av transtympaniske injeksjoner.

Metoder

Den foreslåtte studien er en randomisert kontrollert studie. For hver deltaker vil ett tilfeldig utvalgt øre motta behandlingen mens det andre øret ikke vil. Av etiske grunner vil ikke kontrolløret få en placebo-injeksjon.

Deltakere til forsøket vil bli rekruttert ved stråleterapiavdelingen til CHU de Québec. Kvalifiserte deltakere er pasienter som nylig er diagnostisert med et lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og nakke som er planlagt å bli behandlet med samtidig kjemoradiasjon. Denne behandlingen inkluderer Cisplatin 100 mg/m2 på dag 1, 22 og 43 etter første strålefraksjon.

På slutten av den første dagen med strålebehandling vil apotekavdelingen til CHU de Québec tilberede natriumtiosulfathyaluronatgelen ved å blande 0,55 ml av en 25 % løsning av natriumtiosulfatpentahydrat (Seacalphyx, legemiddelidentifikasjonsnummer (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) og 0,55 ml av en hyaluronatgel (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Etter en lokalbedøvelse av trommehinnen vil otologen deponere 0,1 ml av gelen nøyaktig på det runde vinduet i mellomøret. Derfra skal STS diffundere mot sneglehuset. Den samme prosedyren vil bli gjentatt på tampen av de påfølgende Cisplatin-behandlingene på dag 22 og 43.

For å vurdere effekten av forsøksintervensjonen, vil en fullstendig audiologisk evaluering bli utført før og en måned etter slutten av cellegiftbehandling. CHU de Québec audiologene vil utføre audiogrammer ved frekvenser fra 0,5 til 14 kHz. Lydintensiteten vil bli målt som dBHL (desibel hørselsnivå). Talemottaksterskler vil også bli vurdert. I tillegg vil det også bli utført registrering av forvrengningsprodukt otoakustiske utslipp (DPOAE). Otoakustiske utslippsmålinger kan oppdage hårcelleskade på grunn av Cisplatin tidlig. Den endelige audiologiske evalueringen vil bli utført av en audiolog som er blindet for øret, og som ikke vil ha tilgang til prøve- og sykehusjournalene.

Bivirkninger av den transtympaniske injeksjonen vil bli dokumentert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). I tillegg, for å identifisere uventede uønskede effekter av prøveintervensjonen på hørselen, vil et kortere ublindet audiogram bli utført før man fortsetter til andre og tredje transtympaniske injeksjoner. Data fra disse audiogrammene vil ikke bli brukt i hovedanalysen. Oppfølgingen av audiologisk sikkerhetsovervåking vil fortsette i ett år etter endt forsøk.

Hovedutfallet er hørselstapet definert av forskjellen mellom gjennomsnittlig permanent terskelskifte (PTS) i dB (desibel) ved fire høye frekvenser i ren tone (9, 10, 12,5 og 14 kHz) ved bruk av data fra audiogrammene gjort før og etter Cisplatin-behandling, for hver pasient og for hvert øre. Gjennomsnittlig PTS i dB ved disse rene tonehøye frekvensene vil bli sammenlignet mellom de behandlede og kontrollørene ved å bruke en t-test for parede data. En planlagt foreløpig analyse vil bli gjennomført når halvparten av de forventede deltakerne ville ha fullført oppfølgingen. I interimanalysen vil overlegenhetstesten gjøres med tosidig alfa=0,01 og resultatene vises kun til Data and Safety Monitoring Committee (DSMC). Hvis DSMC-anbefalingen er å fortsette forsøket som planlagt, vil den endelige analysen gjøres med tosidig alfa=0,045 for å holde forsøkets samlede statistiske signifikansnivå på 0,05.

Utforskende analyser for sekundære utfall vil vurdere 1) cochleaskade, spesifikt hårcellefunksjon oppnådd fra resultatene av DPOAE, og 2) forskjellen mellom PTS i dB ved rene tonegjennomsnitt (0,5 til 8 kHz), som representerer frekvenser for taleoppfatning . Andre utfall som vurderes er alvorlighetsgraden av ototoksisitet i henhold til CTCAE, og bivirkninger av transtympaniske injeksjoner.

Etterforskerne har opprettet en uavhengig DSMC for å overvåke gjennomføringen av forsøket som omfatter eksperter innen biostatistikk, audiologi og hemato-onkologi.