Efficacité des injections trans-tympaniques d'un gel de thiosulfate de sodium pour prévenir l'ototoxicité induite par le cisplatine (STS001)

Arrière-plan

Le cisplatine (cis-DiammineDichloridoPlatinum, DDP) est un agent antinéoplasique utilisé dans le traitement des tumeurs malignes solides chez les adultes et est également un élément clé du traitement de nombreux enfants et adolescents atteints de cancer. Cependant, le traitement par cisplatine comporte un risque d'effets indésirables graves limitant la dose. L'ototoxicité est une préoccupation majeure car la perte auditive associée altère fortement la qualité de vie des patients et aucun traitement préventif n'est actuellement disponible. L'ototoxicité du cisplatine est un problème important pour les patients traités pour un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) qui reçoivent des doses élevées à plusieurs reprises.

Le cisplatine provoque une accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans la cochlée, provoquant des dommages aux cellules ciliées externes de l'organe de Corti. Les antioxydants soufrés peuvent neutraliser les ERO suite à une intoxication au cisplatine et représentent donc une mesure préventive potentielle. Quelques molécules soufrées ont été étudiées. Des études expérimentales et humaines ont montré que le thiosulfate de sodium (STS) peut protéger contre l'ototoxicité induite par le cisplatine. Cependant, lorsqu'il est administré par voie sanguine, le STS interfère avec l'efficacité du traitement au cisplatine. Pour contrer les effets ototoxiques du traitement au Cisplatine sans altérer son efficacité, une approche de pharmacologie locale visant directement la cochlée, représenterait une stratégie clinique puissante.

L'étude proposée est la première à tester l'efficacité du STS administré localement dans l'oreille moyenne pour prévenir l'ototoxicité induite par le cisplatine chez l'homme.

Objectif

L'objectif de cette étude est de tester l'efficacité des injections trans-tympaniques d'un gel de thiosulfate de sodium-hyaluronate avant les traitements au cisplatine pour prévenir l'ototoxicité induite par le cisplatine chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou localement avancé.

L'objectif principal est de tester l'efficacité des injections trans-tympaniques du gel aux hautes fréquences tonales pures. Les analyses exploratoires pour les objectifs secondaires évalueront 1) les dommages cochléaires, en particulier la fonction des cellules ciliées et 2) la perte auditive aux fréquences utilisées pour la perception de la parole. D'autres résultats pris en compte sont la gravité de l'ototoxicité et les effets indésirables des injections trans-tympaniques.

Méthodes

L'étude proposée est un essai contrôlé randomisé. Pour chaque participant, une oreille sélectionnée au hasard recevra le traitement tandis que l'autre oreille ne le sera pas. Pour des raisons éthiques, l'oreille témoin ne recevra pas d'injection de placebo.

Les participants à l'essai seront recrutés au département de radiothérapie du CHU de Québec. Les participants éligibles sont les patients nouvellement diagnostiqués avec un carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou devant être traité par chimioradiothérapie concomitante. Ce traitement comprend du Cisplatine 100 mg/m2 aux jours 1, 22 et 43 après la première fraction de rayonnement.

À la fin de la première journée de radiothérapie, le service de pharmacie du CHU de Québec préparera le gel d'hyaluronate de thiosulfate de sodium en mélangeant 0,55 ml d'une solution à 25 % de thiosulfate de sodium pentahydraté (Seacalphyx, Numéro d'identification du médicament (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) et 0,55 ml d'un gel d'hyaluronate (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Après une anesthésie locale de la membrane tympanique, l'otologiste déposera 0,1 ml de gel exactement sur la fenêtre ronde de l'oreille moyenne. De là, le STS devrait diffuser vers la cochlée. La même procédure sera répétée la veille des traitements ultérieurs au cisplatine les jours 22 et 43.

Pour évaluer l'effet de l'intervention d'essai, une évaluation audiologique complète sera effectuée avant et un mois après la fin de la chimioradiothérapie. Les audiologistes du CHU de Québec effectueront des audiogrammes à des fréquences allant de 0,5 à 14 kHz. L'intensité sonore sera mesurée en dBHL (niveau d'audition en décibels). Les seuils de réception de la parole seront également évalués. En outre, un enregistrement des émissions otoacoustiques des produits de distorsion (DPOAE) sera également effectué. Les mesures d'émissions otoacoustiques pourraient détecter précocement les dommages aux cellules ciliées dus au cisplatine. L'évaluation audiologique finale sera effectuée par un audiologiste ignorant l'attribution de l'oreille qui n'aurait pas accès aux dossiers de l'essai et de l'hôpital.

Les effets indésirables de l'injection transtympanique seront documentés conformément aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables v4.0 (CTCAE). De plus, pour identifier les effets indésirables inattendus de l'intervention d'essai sur l'audition, un audiogramme plus court sans insu sera réalisé avant de procéder aux deuxième et troisième injections transtympaniques. Les données de ces audiogrammes ne seront pas utilisées dans l'analyse principale. Le suivi pour la surveillance de la sécurité audiologique sera poursuivi pendant un an après la fin de l'essai.

Le résultat principal est la perte auditive définie par la différence entre le décalage permanent moyen du seuil (PTS) en dB (décibel) à quatre hautes fréquences tonales pures (9, 10, 12,5 et 14 kHz) en utilisant les données des audiogrammes effectués avant et après traitement au cisplatine, pour chaque patient et pour chaque oreille. Le PTS moyen en dB à ces hautes fréquences de tonalité pure sera comparé entre les oreilles traitées et les oreilles témoins à l'aide d'un test t pour les données appariées. Une analyse intermédiaire planifiée sera effectuée lorsque la moitié des participants prévus auront terminé le suivi. Dans l'analyse intermédiaire, le test de supériorité sera effectué avec un alpha bilatéral = 0,01 et les résultats ne seront présentés qu'au comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMC). Si la recommandation du DSMC est de poursuivre l'essai comme prévu, l'analyse finale sera effectuée avec un alpha bilatéral = 0,045 afin de maintenir le niveau de signification statistique global de l'essai à 0,05.

Les analyses exploratoires pour les résultats secondaires évalueront 1) les dommages cochléaires, en particulier la fonction des cellules ciliées obtenues à partir des résultats des DPOAE, et 2) la différence entre le PTS en dB aux moyennes de tonalité pure (0,5 à 8 kHz), qui représentent les fréquences pour la perception de la parole . Les autres critères de jugement pris en compte sont la gravité de l'ototoxicité selon le CTCAE et les effets indésirables des injections transtympaniques.

Les enquêteurs ont mis en place un DSMC indépendant pour superviser la conduite de l'essai, composé d'experts en biostatistique, audiologie et hémato-oncologie.