Eficácia de injeções transtimpânicas de um gel de tiossulfato de sódio para prevenir a ototoxicidade induzida por cisplatina (STS001)

Fundo

A cisplatina (cis-DiammineDichloridoPlatinum, DDP) é um agente antineoplásico usado no tratamento de tumores sólidos malignos em adultos e também é parte fundamental do tratamento de muitas crianças e adolescentes com câncer. No entanto, o tratamento com Cisplatina acarreta o risco de efeitos adversos graves limitantes da dose. A ototoxicidade é uma grande preocupação, uma vez que a perda auditiva associada prejudica muito a qualidade de vida dos pacientes e nenhum tratamento preventivo está disponível atualmente. A ototoxicidade da cisplatina é um problema importante para pacientes tratados de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) que recebem doses repetidamente altas.

A cisplatina causa um acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS) na cóclea, desencadeando danos às células ciliadas externas do órgão de Corti. Os antioxidantes contendo enxofre podem neutralizar as ROS após a intoxicação por cisplatina e, portanto, representam uma potencial medida preventiva. Algumas moléculas contendo enxofre foram estudadas. Estudos experimentais e em humanos demonstraram que o tiossulfato de sódio (STS) pode proteger contra a ototoxicidade induzida pela Cisplatina. No entanto, quando administrado pela corrente sanguínea, o STS interfere na eficácia do tratamento com Cisplatina. Para combater os efeitos ototóxicos do tratamento com Cisplatina sem prejudicar sua eficácia, uma abordagem farmacológica local visando diretamente a cóclea representaria uma poderosa estratégia clínica.

O estudo proposto é o primeiro a testar a eficácia do STS administrado localmente na orelha média para prevenir a ototoxicidade induzida pela Cisplatina em humanos.

Objetivo

O objetivo deste estudo é testar a eficácia de injeções transtimpânicas de um gel de tiossulfato de sódio-hialuronato antes de tratamentos com cisplatina para prevenir a ototoxicidade induzida por cisplatina em pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado.

O objetivo principal é testar a eficácia das injeções transtimpânicas do gel em altas frequências de tom puro. Análises exploratórias para objetivos secundários avaliarão 1) danos cocleares, especificamente a função das células ciliadas e 2) perda auditiva nas frequências usadas para percepção da fala. Outros desfechos considerados são a gravidade da ototoxicidade e os efeitos adversos das injeções transtimpânicas.

Métodos

O estudo proposto é um estudo randomizado controlado. Para cada participante, uma orelha selecionada aleatoriamente receberá o tratamento, enquanto a outra orelha não. Por razões éticas, a orelha de controle não receberá uma injeção de placebo.

Os participantes do estudo serão recrutados no departamento de radioterapia do CHU de Québec. Os participantes elegíveis são pacientes recém-diagnosticados com carcinoma de células escamosas localmente avançado de cabeça e pescoço agendados para serem tratados com quimiorradiação concomitante. Este tratamento inclui Cisplatina 100 mg/m2 nos dias 1, 22 e 43 após a primeira fração de radiação.

No final do primeiro dia de radioterapia, o departamento de farmácia do CHU de Québec preparará o gel de hialuronato de tiossulfato de sódio misturando 0,55 ml de uma solução de tiossulfato de sódio pentahidratado a 25% (Seacalphyx, Número de identificação do medicamento (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) e 0,55 ml de um gel de hialuronato (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Após anestesia local da membrana timpânica, o otologista depositará 0,1 ml do gel exatamente na janela redonda da orelha média. A partir daí, o STS deve se difundir em direção à cóclea. O mesmo procedimento será repetido na véspera dos tratamentos subsequentes com Cisplatina nos dias 22 e 43.

Para avaliar o efeito da intervenção experimental, uma avaliação audiológica completa será realizada antes e um mês após o término da terapia de quimiorradiação. Os fonoaudiólogos do CHU de Québec realizarão audiogramas em frequências de 0,5 a 14 kHz. A intensidade do som será medida como dBHL (nível de audição em decibéis). Os limiares de recepção de fala também serão avaliados. Além disso, também será realizado o registro das emissões otoacústicas por produto de distorção (DPOAEs). Medições de emissões otoacústicas podem detectar precocemente danos às células ciliadas devido à Cisplatina. A avaliação audiológica final será conduzida por um fonoaudiólogo que desconhecia a atribuição da orelha e que não teria acesso ao estudo e aos registros hospitalares.

Os efeitos adversos da injeção transtimpânica serão documentados de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). Além disso, para identificar efeitos adversos inesperados da intervenção experimental na audição, um audiograma não cego mais curto será realizado antes de prosseguir para a segunda e terceira injeções transtimpânicas. Os dados desses audiogramas não serão utilizados na análise principal. O acompanhamento para monitoramento de segurança audiológica será continuado por um ano após o término do estudo.

O resultado principal é a perda auditiva definida pela diferença entre a média do deslocamento permanente do limiar (PTS) em dB (decibel) em quatro tons puros de alta frequência (9, 10, 12,5 e 14 kHz) usando os dados dos audiogramas feitos antes e após terapia com Cisplatina, para cada paciente e para cada orelha. O PTS médio em dB nessas altas frequências de tom puro será comparado entre as orelhas tratadas e de controle usando um teste t para dados pareados. Uma análise intermediária planejada será realizada quando metade dos participantes previstos tiver concluído o acompanhamento. Na análise interina, o teste de superioridade será feito com alfa bilateral=0,01 e os resultados apresentados apenas ao Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMC). Se a recomendação do DSMC for continuar o estudo conforme planejado, a análise final será feita com alfa bilateral = 0,045 para manter o nível de significância estatística geral do estudo em 0,05.

Análises exploratórias para desfechos secundários avaliarão 1) danos cocleares, especificamente a função das células ciliadas obtidas a partir dos resultados das EOAPDs, e 2) a diferença entre o PTS em dB em médias de tom puro (0,5 a 8 kHz), que representam frequências para percepção da fala . Outros desfechos considerados são a gravidade da ototoxicidade de acordo com a CTCAE e os efeitos adversos das injeções transtimpânicas.

Os investigadores estabeleceram um DSMC independente para supervisionar a condução do estudo, incluindo especialistas em bioestatística, audiologia e hemato-oncologia.