Wirksamkeit von transtympanischen Injektionen eines Natriumthiosulfat-Gels zur Verhinderung von Cisplatin-induzierter Ototoxizität (STS001)

Hintergrund

Cisplatin (cis-DiammineDichloridoPlatinum, DDP) ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der zur Behandlung von soliden bösartigen Tumoren bei Erwachsenen eingesetzt wird und auch ein wichtiger Bestandteil der Behandlung vieler Kinder und Jugendlicher mit Krebs ist. Die Behandlung mit Cisplatin birgt jedoch das Risiko schwerwiegender dosislimitierender Nebenwirkungen. Ototoxizität ist von großer Bedeutung, da der damit verbundene Hörverlust die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigt und derzeit keine vorbeugende Behandlung verfügbar ist. Die Ototoxizität von Cisplatin ist ein wichtiges Problem für Patienten, die wegen eines Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) behandelt werden und wiederholt hohe Dosen erhalten.

Cisplatin verursacht eine Ansammlung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in der Cochlea, was zu einer Schädigung der äußeren Haarzellen des Corti-Organs führt. Schwefelhaltige Antioxidantien können ROS nach einer Cisplatin-Intoxikation neutralisieren und stellen somit eine potenzielle Präventivmaßnahme dar. Einige schwefelhaltige Moleküle wurden untersucht. Experimentelle und Humanstudien haben gezeigt, dass Natriumthiosulfat (STS) vor Cisplatin-induzierter Ototoxizität schützen kann. Bei Verabreichung über die Blutbahn beeinträchtigen STS jedoch die Wirksamkeit der Behandlung mit Cisplatin. Um den ototoxischen Wirkungen einer Behandlung mit Cisplatin entgegenzuwirken, ohne deren Wirksamkeit zu beeinträchtigen, wäre ein lokaler pharmakologischer Ansatz, der direkt auf die Cochlea abzielt, eine wirkungsvolle klinische Strategie.

Die vorgeschlagene Studie ist die erste, die die Wirksamkeit von STS testet, das lokal im Mittelohr verabreicht wird, um eine Cisplatin-induzierte Ototoxizität beim Menschen zu verhindern.

Zielsetzung

Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von transtympanischen Injektionen eines Natriumthiosulfat-Hyaluronat-Gels vor Cisplatin-Behandlungen zu testen, um eine Cisplatin-induzierte Ototoxizität bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs zu verhindern.

Das Hauptziel besteht darin, die Wirksamkeit der transtympanalen Injektionen des Gels bei reinen Hochfrequenzen zu testen. Explorative Analysen für sekundäre Ziele werden 1) Cochlea-Schäden, insbesondere Haarzellenfunktion, und 2) Hörverlust bei Frequenzen, die für die Sprachwahrnehmung verwendet werden, bewerten. Andere berücksichtigte Endpunkte sind die Schwere der Ototoxizität und die Nebenwirkungen der transtympanischen Injektionen.

Methoden

Die vorgeschlagene Studie ist eine randomisierte kontrollierte Studie. Für jeden Teilnehmer erhält ein zufällig ausgewähltes Ohr die Behandlung, das andere Ohr jedoch nicht. Aus ethischen Gründen erhält das Kontrollohr keine Placebo-Injektion.

Die Studienteilnehmer werden in der Abteilung für Strahlentherapie der CHU de Québec rekrutiert. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, die mit einer begleitenden Radiochemotherapie behandelt werden sollen. Diese Behandlung umfasst Cisplatin 100 mg/m2 an den Tagen 1, 22 und 43 nach der ersten Bestrahlungsfraktion.

Am Ende des ersten Tages der Strahlentherapie stellt die Apothekenabteilung der CHU de Québec das Natriumthiosulfat-Hyaluronat-Gel her, indem sie 0,55 ml einer 25%igen Lösung von Natriumthiosulfat-Pentahydrat (Seacalphyx, Arzneimittel-Identifikationsnummer (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) und 0,55 ml eines Hyaluronatgels (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Nach einer Lokalanästhesie des Trommelfells trägt der HNO-Arzt 0,1 ml des Gels genau auf das runde Fenster des Mittelohrs auf. Von dort sollte das STS zur Cochlea diffundieren. Das gleiche Verfahren wird am Vorabend der nachfolgenden Cisplatin-Behandlungen an den Tagen 22 und 43 wiederholt.

Um die Wirkung der Studienintervention zu beurteilen, wird vor und einen Monat nach Ende der Radiochemotherapie eine vollständige audiologische Untersuchung durchgeführt. Die Audiologen der CHU de Québec werden Audiogramme mit Frequenzen von 0,5 bis 14 kHz erstellen. Die Schallintensität wird als dBHL (Dezibel Hörpegel) gemessen. Die Sprachrezeptionsschwellen werden ebenfalls bewertet. Darüber hinaus wird auch eine Aufzeichnung der otoakustischen Emissionen des Verzerrungsprodukts (DPOAEs) durchgeführt. Otoakustische Emissionsmessungen könnten Haarzellschäden durch Cisplatin frühzeitig erkennen. Die endgültige audiologische Bewertung wird von einem Audiologen durchgeführt, der für die Ohrzuordnung blind ist und keinen Zugriff auf die Studien- und Krankenhausunterlagen hat.

Nebenwirkungen der transtympanalen Injektion werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE) dokumentiert. Darüber hinaus wird vor der zweiten und dritten transtympanalen Injektion ein kürzeres unverblindetes Audiogramm durchgeführt, um unerwartete nachteilige Auswirkungen der Testintervention auf das Hörvermögen zu identifizieren. Daten aus diesen Audiogrammen werden nicht in der Hauptanalyse verwendet. Die Nachbeobachtung zur Überwachung der audiologischen Sicherheit wird nach Studienende ein Jahr lang fortgesetzt.

Das Hauptergebnis ist der Hörverlust, definiert durch die Differenz zwischen der durchschnittlichen permanenten Hörschwellenverschiebung (PTS) in dB (Dezibel) bei vier hohen Reintonfrequenzen (9, 10, 12,5 und 14 kHz) unter Verwendung der Daten aus den zuvor erstellten Audiogrammen und nach Cisplatin-Therapie, für jeden Patienten und für jedes Ohr. Die durchschnittliche PTS in dB bei diesen reinen Hochfrequenzen wird zwischen den behandelten und den Kontrollohren unter Verwendung eines t-Tests für gepaarte Daten verglichen. Eine geplante Zwischenanalyse wird durchgeführt, wenn die Hälfte der erwarteten Teilnehmer das Follow-up abgeschlossen hätte. In der Zwischenanalyse wird der Test auf Überlegenheit mit zweiseitigem Alpha=0,01 durchgeführt und die Ergebnisse nur dem Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) gezeigt. Wenn die DSMC-Empfehlung lautet, die Studie wie geplant fortzusetzen, wird die abschließende Analyse mit zweiseitigem Alpha = 0,045 durchgeführt, um das statistische Gesamtsignifikanzniveau der Studie auf 0,05 zu halten.

Explorative Analysen für sekundäre Ergebnisse bewerten 1) Cochlea-Schäden, insbesondere die Haarzellenfunktion, die aus den Ergebnissen von DPOAEs erhalten wurden, und 2) die Differenz zwischen den PTS in dB bei Reinton-Durchschnittswerten (0,5 bis 8 kHz), die Frequenzen für die Sprachwahrnehmung darstellen . Andere berücksichtigte Endpunkte sind der Schweregrad der Ototoxizität gemäß CTCAE und Nebenwirkungen der transtympanalen Injektionen.

Die Forscher haben ein unabhängiges DSMC eingerichtet, um die Durchführung der Studie zu überwachen, das sich aus Experten für Biostatistik, Audiologie und Hämato-Onkologie zusammensetzt.