Skuteczność iniekcji przezbłonowych żelu tiosiarczanu sodu w zapobieganiu ototoksyczności wywołanej cisplatyną (STS001)

Tło

Cisplatyna (cis-DiammineDichloridoPlatinum, DDP) jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w leczeniu litych guzów złośliwych u dorosłych, a także kluczowym elementem leczenia wielu dzieci i młodzieży chorych na nowotwory. Jednak leczenie cisplatyną niesie ze sobą ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych ograniczających dawkę. Ototoksyczność jest poważnym problemem, ponieważ związana z nią utrata słuchu znacznie pogarsza jakość życia pacjentów i obecnie nie jest dostępne żadne leczenie zapobiegawcze. Ototoksyczność cisplatyny jest istotnym problemem dla pacjentów leczonych z powodu raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC), którzy otrzymują wielokrotnie wysokie dawki.

Cisplatyna powoduje gromadzenie się reaktywnych form tlenu (ROS) w ślimaku, powodując uszkodzenie zewnętrznych komórek rzęsatych narządu Cortiego. Przeciwutleniacze zawierające siarkę mogą neutralizować ROS po zatruciu cisplatyną, a zatem stanowią potencjalny środek zapobiegawczy. Zbadano kilka cząsteczek zawierających siarkę. Badania eksperymentalne i badania na ludziach wykazały, że tiosiarczan sodu (STS) może chronić przed ototoksycznością wywołaną cisplatyną. Jednak po podaniu do krwioobiegu MTM zakłócają skuteczność leczenia cisplatyną. Aby przeciwdziałać ototoksycznym skutkom leczenia cisplatyną bez zmniejszania jej skuteczności, lokalna farmakologia ukierunkowana bezpośrednio na ślimak stanowiłaby potężną strategię kliniczną.

Proponowane badanie jest pierwszym, które sprawdza skuteczność STS podawanego miejscowo do ucha środkowego w zapobieganiu ototoksyczności wywołanej cisplatyną u ludzi.

Cel

Celem tego badania jest zbadanie skuteczności iniekcji przezbębenkowych żelu tiosiarczanu-hialuronianu sodu przed leczeniem cisplatyną w celu zapobiegania ototoksyczności wywołanej cisplatyną u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi.

Głównym celem jest przetestowanie skuteczności wstrzyknięć żelu przez bębenek przy czystych tonach o wysokich częstotliwościach. Analizy eksploracyjne dla celów drugorzędnych ocenią 1) uszkodzenie ślimaka, w szczególności funkcję komórek rzęsatych oraz 2) utratę słuchu na częstotliwościach używanych do percepcji mowy. Inne brane pod uwagę wyniki to nasilenie ototoksyczności i działania niepożądane wstrzyknięć przez bębenek.

Metody

Proponowane badanie jest randomizowanym badaniem kontrolowanym. Dla każdego uczestnika jedno losowo wybrane ucho zostanie poddane leczeniu, a drugie ucho nie. Ze względów etycznych ucho kontrolne nie otrzyma zastrzyku placebo.

Uczestnicy badania będą rekrutowani na oddziale radioterapii CHU de Québec. Kwalifikujący się uczestnicy to pacjenci, u których niedawno zdiagnozowano miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, u których zaplanowano leczenie z jednoczesną chemioradioterapią. To leczenie obejmuje Cisplatynę w dawce 100 mg/m2 w dniach 1, 22 i 43 po pierwszej frakcji promieniowania.

Pod koniec pierwszego dnia radioterapii oddział farmaceutyczny CHU de Québec przygotuje żel hialuronianu tiosiarczanu sodu poprzez zmieszanie 0,55 ml 25% roztworu pentahydratu tiosiarczanu sodu (Seacalphyx, Numer identyfikacyjny leku (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) i 0,55 ml żelu hialuronowego (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Po znieczuleniu miejscowym błony bębenkowej otolog nałoży 0,1 ml żelu dokładnie na okrągłe okienko ucha środkowego. Stamtąd STS powinien rozprzestrzenić się w kierunku ślimaka. Ten sam zabieg zostanie powtórzony w przeddzień kolejnych kuracji cisplatyną w dniach 22 i 43.

Aby ocenić efekt próbnej interwencji, przed i miesiąc po zakończeniu chemioradioterapii zostanie przeprowadzona pełna ocena audiologiczna. Audiolog z CHU de Québec wykona audiogramy na częstotliwościach od 0,5 do 14 kHz. Natężenie dźwięku będzie mierzone jako dBHL (poziom słyszalności w decybelach). Ocenione zostaną również progi odbioru mowy. Ponadto zostanie również przeprowadzona rejestracja otoemisji akustycznych produktu zniekształceń (DPOAE). Pomiary otoemisji akustycznych mogą umożliwić wczesne wykrywanie uszkodzeń komórek rzęsatych spowodowanych przez cisplatynę. Końcowa ocena audiologiczna zostanie przeprowadzona przez audiologa, który nie zna przydziału uszu i który nie miałby dostępu do dokumentacji badania i szpitala.

Działania niepożądane iniekcji przezbębenkowej zostaną udokumentowane zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). Ponadto, aby zidentyfikować nieoczekiwany niekorzystny wpływ próbnej interwencji na słuch, przed przystąpieniem do drugiej i trzeciej iniekcji przezbębenkowej zostanie przeprowadzony krótszy audiogram bez zaślepienia. Dane z tych audiogramów nie będą wykorzystywane w głównej analizie. Kontynuacja monitorowania bezpieczeństwa audiologicznego będzie kontynuowana przez rok po zakończeniu badania.

Głównym rezultatem jest utrata słuchu zdefiniowana jako różnica między średnim stałym przesunięciem progu (PTS) w dB (decybelach) przy czterech wysokich częstotliwościach tonów czystych (9, 10, 12,5 i 14 kHz) na podstawie danych z audiogramów wykonanych przed i po terapii cisplatyną dla każdego pacjenta i dla każdego ucha. Średni PTS w dB przy tych wysokich częstotliwościach czystego tonu zostanie porównany między uszami leczonymi i kontrolnymi za pomocą testu t dla sparowanych danych. Planowana analiza pośrednia zostanie przeprowadzona, gdy połowa przewidywanych uczestników ukończy działania uzupełniające. W analizie tymczasowej test wyższości zostanie przeprowadzony przy dwustronnym współczynniku alfa=0,01, a wyniki zostaną przedstawione wyłącznie Komitetowi ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (DSMC). Jeśli rekomendacją DSMC jest kontynuacja badania zgodnie z planem, ostateczna analiza zostanie przeprowadzona z dwustronną alfa=0,045, aby utrzymać ogólny poziom istotności statystycznej badania na poziomie 0,05.

Analizy eksploracyjne wyników drugorzędnych ocenią 1) uszkodzenie ślimaka, w szczególności funkcję komórek rzęsatych uzyskaną z wyników DPOAE, oraz 2) różnicę między PTS w dB przy średnich tonach czystych (0,5 do 8 kHz), które reprezentują częstotliwości dla percepcji mowy . Inne brane pod uwagę wyniki to nasilenie ototoksyczności według CTCAE oraz działania niepożądane wstrzyknięć przezbębenkowych.

Badacze powołali niezależną komisję DSMC w celu przeglądu przebiegu badania, składającą się z ekspertów w dziedzinie biostatystyki, audiologii i hemato-onkologii.