Efficacia delle iniezioni transtimpaniche di un gel di tiosolfato di sodio per prevenire l'ototossicità indotta da cisplatino (STS001)

Sfondo

Il cisplatino (cis-DiamineDichloridoPlatinum, DDP) è un agente antineoplastico utilizzato nel trattamento dei tumori maligni solidi negli adulti ed è anche una parte fondamentale del trattamento per molti bambini e adolescenti con cancro. Tuttavia, il trattamento con cisplatino comporta il rischio di gravi effetti avversi dose-limitanti. L'ototossicità è motivo di grande preoccupazione poiché la perdita dell'udito associata compromette notevolmente la qualità della vita dei pazienti e non è attualmente disponibile alcun trattamento preventivo. L'ototossicità del cisplatino è un problema importante per i pazienti trattati per carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) che ricevono ripetutamente dosi elevate.

Il cisplatino provoca un accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nella coclea, provocando danni alle cellule ciliate esterne dell'organo del Corti. Gli antiossidanti contenenti zolfo possono neutralizzare i ROS a seguito di intossicazione da cisplatino e rappresentano quindi una potenziale misura preventiva. Sono state studiate alcune molecole contenenti zolfo. Studi sperimentali e sull'uomo hanno dimostrato che il tiosolfato di sodio (STS) può proteggere dall'ototossicità indotta dal cisplatino. Tuttavia, quando somministrato attraverso il flusso sanguigno, STS interferisce con l'efficacia del trattamento con cisplatino. Per contrastare gli effetti ototossici del trattamento con cisplatino senza comprometterne l'efficacia, un approccio farmacologico locale mirato direttamente alla coclea rappresenterebbe una potente strategia clinica.

Lo studio proposto è il primo a testare l'efficacia di STS somministrato localmente nell'orecchio medio per prevenire l'ototossicità indotta da cisplatino nell'uomo.

Obbiettivo

L'obiettivo di questo studio è testare l'efficacia delle iniezioni transtimpaniche di un gel di sodio tiosolfato-ialuronato prima dei trattamenti con cisplatino per prevenire l'ototossicità indotta da cisplatino in pazienti con carcinoma della testa e del collo localmente avanzato.

L'obiettivo principale è testare l'efficacia delle iniezioni transtimpaniche del gel alle alte frequenze del tono puro. Le analisi esplorative per obiettivi secondari valuteranno 1) il danno cocleare, in particolare la funzione delle cellule ciliate e 2) la perdita dell'udito alle frequenze utilizzate per la percezione del parlato. Altri esiti considerati sono la gravità dell'ototossicità e gli effetti avversi delle iniezioni transtimpaniche.

Metodi

Lo studio proposto è uno studio controllato randomizzato. Per ogni partecipante, un orecchio selezionato in modo casuale riceverà il trattamento mentre l'altro orecchio no. Per ragioni etiche, l'orecchio di controllo non riceverà un'iniezione di placebo.

I partecipanti alla sperimentazione saranno reclutati presso il dipartimento di radioterapia del CHU de Québec. I partecipanti eleggibili sono pazienti con nuova diagnosi di carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo programmato per essere trattato con chemioradioterapia concomitante. Questo trattamento include Cisplatino 100 mg/m2 nei giorni 1, 22 e 43 dopo la prima frazione di radiazione.

Al termine del primo giorno di radioterapia, il dipartimento di farmacia del CHU de Québec preparerà il gel di sodio tiosolfato ialuronato miscelando 0,55 ml di una soluzione al 25% di sodio tiosolfato pentaidrato (Seacalphyx, numero di identificazione del farmaco (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) e 0,55 ml di un gel di ialuronato (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Dopo un'anestesia locale della membrana timpanica, l'otologo depositerà 0,1 ml di gel esattamente sulla finestra rotonda dell'orecchio medio. Da lì l'STS dovrebbe diffondersi verso la coclea. La stessa procedura verrà ripetuta alla vigilia dei successivi trattamenti con Cisplatino nei giorni 22 e 43.

Per valutare l'effetto dell'intervento di prova, verrà condotta una valutazione audiologica completa prima e un mese dopo la fine della chemioterapia. Gli audiologi del CHU de Québec eseguiranno audiogrammi a frequenze comprese tra 0,5 e 14 kHz. L'intensità del suono sarà misurata in dBHL (livello uditivo in decibel). Verranno valutate anche le soglie di ricezione del parlato. Inoltre, verrà eseguita anche la registrazione delle emissioni otoacustiche dei prodotti di distorsione (DPOAE). Le misurazioni delle emissioni otoacustiche potrebbero rilevare precocemente i danni alle cellule ciliate dovuti al cisplatino. La valutazione audiologica finale sarà condotta da un audiologo all'oscuro dell'assegnazione dell'orecchio che non avrebbe accesso alle registrazioni dello studio e dell'ospedale.

Gli effetti avversi dell'iniezione transtimpanica saranno documentati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). Inoltre, per identificare effetti avversi imprevisti dell'intervento di prova sull'udito, verrà condotto un audiogramma non cieco più breve prima di procedere alla seconda e terza iniezione transtimpanica. I dati di questi audiogrammi non verranno utilizzati nell'analisi principale. Il follow-up per il monitoraggio della sicurezza audiologica continuerà per un anno dopo la fine dello studio.

L'esito principale è la perdita dell'udito definita dalla differenza tra lo spostamento permanente medio della soglia (PTS) in dB (decibel) a quattro frequenze alte di tono puro (9, 10, 12,5 e 14 kHz) utilizzando i dati degli audiogrammi eseguiti prima e dopo la terapia con cisplatino, per ogni paziente e per ogni orecchio. Il PTS medio in dB a queste alte frequenze di tono puro verrà confrontato tra l'orecchio trattato e quello di controllo utilizzando un t-test per i dati appaiati. Verrà condotta un'analisi intermedia pianificata quando metà dei partecipanti previsti avrà completato il follow-up. Nell'analisi ad interim, il test di superiorità verrà eseguito con alpha a due code=0,01 ei risultati verranno mostrati solo al Data and Safety Monitoring Committee (DSMC). Se la raccomandazione del DSMC è di continuare lo studio come pianificato, l'analisi finale verrà eseguita con alfa a due code=0,045 per mantenere il livello di significatività statistica generale dello studio a 0,05.

Le analisi esplorative per gli esiti secondari valuteranno 1) il danno cocleare, in particolare la funzione delle cellule ciliate ottenuta dai risultati degli DPOAE, e 2) la differenza tra i PTS in dB alle medie dei toni puri (da 0,5 a 8 kHz), che rappresentano le frequenze per la percezione del parlato . Altri esiti considerati sono la gravità dell'ototossicità secondo CTCAE e gli effetti avversi delle iniezioni transtimpaniche.

I ricercatori hanno istituito un DSMC indipendente per controllare la conduzione della sperimentazione che comprende esperti in biostatistica, audiologia ed emato-oncologia.