Effekten af ​​transtympaniske injektioner af en natriumthiosulfatgel for at forhindre cisplatin-induceret ototoksicitet (STS001)

Baggrund

Cisplatin (cis-DiammineDichloridoPlatinum, DDP) er et antineoplastisk middel, der anvendes til behandling af solide maligne tumorer hos voksne og er også en central del af behandlingen for mange børn og unge med kræft. Behandling med Cisplatin indebærer imidlertid risiko for alvorlige dosisbegrænsende bivirkninger. Ototoksicitet er af stor bekymring, da det tilhørende høretab i høj grad forringer patienternes livskvalitet, og der på nuværende tidspunkt ikke findes nogen forebyggende behandling. Cisplatin-ototoksicitet er et vigtigt problem for patienter, der behandles for hoved- og halspladecellekarcinom (HNSCC), som får gentagne gange høje doser.

Cisplatin forårsager en ophobning af reaktive oxygenarter (ROS) i cochlea, hvilket udløser skader på de ydre hårceller i Cortis organ. Svovlholdige antioxidanter kan neutralisere ROS efter Cisplatin-forgiftning og repræsenterer dermed en potentiel forebyggende foranstaltning. Nogle få svovlholdige molekyler er blevet undersøgt. Eksperimentelle og humane undersøgelser har vist, at natriumthiosulfat (STS) kan beskytte mod Cisplatin-induceret ototoksicitet. Men når det administreres gennem blodbanen, forstyrrer STS effektiviteten af ​​Cisplatin-behandlingen. For at imødegå de ototoksiske virkninger af Cisplatin-behandling uden at forringe dets effektivitet, ville en lokal farmakologisk tilgang, der er direkte rettet mod cochlea, repræsentere en stærk klinisk strategi.

Den foreslåede undersøgelse er den første til at teste effektiviteten af ​​STS administreret lokalt i mellemøret for at forhindre Cisplatin-induceret ototoksicitet hos mennesker.

Objektiv

Formålet med denne undersøgelse er at teste effektiviteten af ​​transtrompaniske injektioner af en natriumthiosulfat-hyaluronatgel forud for cisplatinbehandlinger for at forhindre cisplatin-induceret ototoksicitet hos patienter med lokalt fremskreden hoved- og halscancer.

Hovedformålet er at teste effektiviteten af ​​de trans-tympaniske injektioner af gelen ved høje frekvenser i ren tone. Eksplorative analyser til sekundære mål vil vurdere 1) cochlear skade, specifikt hårcellefunktion og 2) høretab ved frekvenser, der bruges til taleopfattelse. Andre overvejede udfald er sværhedsgraden af ​​ototoksicitet og de negative virkninger af de trans-tympaniske injektioner.

Metoder

Det foreslåede studie er et randomiseret kontrolleret forsøg. For hver deltager vil det ene tilfældigt udvalgte øre modtage behandlingen, mens det andet øre ikke vil. Af etiske årsager vil kontroløret ikke modtage en placebo-indsprøjtning.

Deltagere til forsøget vil blive rekrutteret ved stråleterapiafdelingen i CHU de Québec. Berettigede deltagere er patienter, der nyligt er diagnosticeret med et lokalt fremskredent planocellulært karcinom i hoved og nakke, der er planlagt til at blive behandlet med samtidig kemoradiation. Denne behandling omfatter Cisplatin 100 mg/m2 på dag 1, 22 og 43 efter den første strålefraktion.

Ved afslutningen af ​​den første dag med strålebehandling vil apoteksafdelingen i CHU de Québec forberede natriumthiosulfathyaluronatgelen ved at blande 0,55 ml af en 25% opløsning af natriumthiosulfatpentahydrat (Seacalphyx, lægemiddelidentifikationsnummer (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) og 0,55 ml af en hyaluronatgel (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Efter en lokalbedøvelse af trommehinden vil ørelægen afsætte 0,1 ml af gelen nøjagtigt på mellemørets runde vindue. Derfra bør STS diffundere mod cochlea. Den samme procedure vil blive gentaget på tærsklen til de efterfølgende Cisplatin-behandlinger på dag 22 og 43.

For at vurdere effekten af ​​forsøgsinterventionen vil der blive udført en komplet audiologisk evaluering før og en måned efter afslutningen af ​​kemoradiationsbehandling. CHU de Québec audiologerne vil udføre audiogrammer ved frekvenser fra 0,5 til 14 kHz. Lydintensiteten vil blive målt som dBHL (decibel høreniveau). Talemodtagelsestærskler vil også blive vurderet. Derudover vil der også blive udført registrering af distortion product otoacoustic emissions (DPOAE'er). Otoakustiske emissionsmålinger kunne tidligt opdage hårcelleskader på grund af Cisplatin. Den endelige audiologiske evaluering vil blive udført af en audiolog, der er blindet for øret, og som ikke ville have adgang til forsøget og hospitalets journaler.

Bivirkninger af den transtympaniske injektion vil blive dokumenteret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). For at identificere uventede negative virkninger af forsøgsinterventionen på hørelsen, vil der desuden blive udført et kortere ublindet audiogram, før man fortsætter til den anden og tredje transtympaniske injektion. Data fra disse audiogrammer vil ikke blive brugt i hovedanalysen. Opfølgningen af ​​audiologisk sikkerhedsovervågning fortsættes i et år efter afslutningen af ​​forsøget.

Det primære resultat er høretabet defineret af forskellen mellem den gennemsnitlige permanente tærskelforskydning (PTS) i dB (decibel) ved fire rene tone høje frekvenser (9, 10, 12,5 og 14 kHz) ved hjælp af data fra audiogrammerne udført før og efter Cisplatin-behandling, for hver patient og for hvert øre. Den gennemsnitlige PTS i dB ved disse rene tone høje frekvenser vil blive sammenlignet mellem de behandlede og kontrolører ved hjælp af en t-test for parrede data. En planlagt foreløbig analyse vil blive gennemført, når halvdelen af ​​de forventede deltagere ville have afsluttet opfølgningen. I den foreløbige analyse vil testen for overlegenhed blive udført med tosidet alfa=0,01, og resultaterne vises kun til Data and Safety Monitoring Committee (DSMC). Hvis DSMC-anbefalingen er at fortsætte forsøget som planlagt, vil den endelige analyse blive udført med tosidet alfa=0,045 for at holde forsøgets overordnede statistiske signifikansniveau på 0,05.

Eksplorative analyser for sekundære resultater vil vurdere 1) cochlear skade, specifikt hårcellefunktion opnået fra resultaterne af DPOAE'er, og 2) forskellen mellem PTS i dB ved rene tonegennemsnit (0,5 til 8 kHz), som repræsenterer frekvenser for taleopfattelse . Andre overvejede udfald er sværhedsgraden af ​​ototoksicitet i henhold til CTCAE og uønskede virkninger af de transtympaniske injektioner.

Efterforskerne har etableret et uafhængigt DSMC til at overskue gennemførelsen af ​​forsøget omfattende eksperter i biostatistik, audiologi og hæmato-onkologi.