Эффективность транстимпанальных инъекций геля тиосульфата натрия для предотвращения ототоксичности, вызванной цисплатином (STS001)

Фон

Цисплатин (цис-диамминдихлоридоплатинум, ДДП) является противоопухолевым средством, используемым при лечении солидных злокачественных опухолей у взрослых, а также является ключевым компонентом лечения многих детей и подростков, больных раком. Однако лечение цисплатином сопряжено с риском серьезных побочных эффектов, ограничивающих дозу. Ототоксичность вызывает серьезную озабоченность, поскольку связанная с ней потеря слуха значительно ухудшает качество жизни пациентов, а профилактическое лечение в настоящее время недоступно. Ототоксичность цисплатина представляет собой серьезную проблему для пациентов, получающих лечение по поводу плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), многократно получающих высокие дозы.

Цисплатин вызывает накопление активных форм кислорода (АФК) в улитке, вызывая повреждение наружных волосковых клеток кортиева органа. Серосодержащие антиоксиданты могут нейтрализовать АФК после интоксикации цисплатином и, таким образом, представляют собой потенциальную профилактическую меру. Было изучено несколько серосодержащих молекул. Экспериментальные исследования и исследования на людях показали, что тиосульфат натрия (STS) может защищать от вызванной цисплатином ототоксичности. Однако при введении через кровоток STS снижают эффективность лечения цисплатином. Чтобы противодействовать ототоксическим эффектам лечения цисплатином без снижения его эффективности, локальный фармакологический подход, направленный непосредственно на улитку, мог бы представлять собой мощную клиническую стратегию.

Предлагаемое исследование является первым, в котором проверяется эффективность STS, вводимого локально в среднее ухо, для предотвращения вызванной цисплатином ототоксичности у людей.

Цель

Целью данного исследования является проверка эффективности транстимпанальных инъекций геля тиосульфата натрия и гиалуроновой кислоты перед лечением цисплатином для предотвращения вызванной цисплатином ототоксичности у пациентов с местнораспространенным раком головы и шеи.

Основная цель состоит в том, чтобы проверить эффективность транстимпанальных инъекций геля на высоких частотах чистого тона. Исследовательский анализ для второстепенных целей будет оценивать 1) повреждение улитки, особенно функцию волосковых клеток, и 2) потерю слуха на частотах, используемых для восприятия речи. Другими рассматриваемыми исходами являются тяжесть ототоксичности и побочные эффекты транстимпанальных инъекций.

Методы

Предлагаемое исследование представляет собой рандомизированное контролируемое исследование. Для каждого участника одно случайно выбранное ухо будет подвергаться лечению, а другое ухо — нет. По этическим соображениям в контрольное ухо не будут вводить плацебо.

Участники испытания будут набраны в отделении лучевой терапии CHU de Québec. Приемлемыми участниками являются пациенты с впервые диагностированной местно-распространенной плоскоклеточной карциномой головы и шеи, которым назначено лечение с сопутствующей химиолучевой терапией. Это лечение включает цисплатин 100 мг/м2 на 1, 22 и 43 день после первой фракции облучения.

В конце первого дня лучевой терапии отдел фармации CHU де Квебек приготовит гель гиалуроната тиосульфата натрия, смешав 0,55 мл 25% раствора пентагидрата тиосульфата натрия (Seacalphyx, идентификационный номер препарата (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) и 0,55 мл геля гиалуроновой кислоты (Healon 10 мг, Abbott Medical Optics Inc.). После местной анестезии барабанной перепонки отолог наносит 0,1 мл геля точно на круглое окно среднего уха. Оттуда STS должен диффундировать к улитке. Эту же процедуру повторяют накануне последующих обработок цисплатином на 22-й и 43-й дни.

Для оценки эффекта пробного вмешательства будет проведена полная аудиологическая оценка до и через месяц после окончания химиолучевой терапии. Аудиологи CHU de Québec будут снимать аудиограммы на частотах от 0,5 до 14 кГц. Интенсивность звука измеряется в dBHL (уровень слышимости в децибелах). Также будут оцениваться пороги восприятия речи. Кроме того, будет выполняться запись отоакустической эмиссии продуктов искажения (DPOAE). Измерения отоакустической эмиссии могут выявить повреждение волосковых клеток, вызванное цисплатином, на ранней стадии. Окончательная аудиологическая оценка будет проводиться отоларингологом, не имеющим представления о назначении уха, который не будет иметь доступа к записям испытаний и больничным записям.

Побочные эффекты транстимпанальной инъекции будут документированы в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений версии 4.0 (CTCAE). Кроме того, для выявления неожиданных неблагоприятных последствий экспериментального вмешательства для слуха перед второй и третьей транстимпанальными инъекциями будет проведена более короткая неслепая аудиограмма. Данные этих аудиограмм не будут использоваться в основном анализе. Последующее наблюдение за аудиологической безопасностью будет продолжено в течение одного года после окончания исследования.

Основным исходом является потеря слуха, определяемая разницей между средним постоянным сдвигом порога (PTS) в дБ (децибелах) на четырех высоких частотах чистого тона (9, 10, 12,5 и 14 кГц) с использованием данных аудиограмм, сделанных ранее и после терапии Цисплатином, для каждого пациента и для каждого уха. Среднее значение PTS в дБ на этих высоких частотах чистого тона будет сравниваться между обработанными и контрольными ушами с использованием t-критерия для парных данных. Запланированный промежуточный анализ будет проведен, когда половина предполагаемых участников завершат последующее наблюдение. В промежуточном анализе тест на превосходство будет проводиться с двусторонним альфа = 0,01, а результаты будут представлены только Комитету по мониторингу данных и безопасности (DSMC). Если рекомендация DSMC состоит в том, чтобы продолжить исследование в соответствии с планом, окончательный анализ будет выполнен с двусторонним альфа = 0,045, чтобы сохранить общий уровень статистической значимости исследования на уровне 0,05.

Исследовательский анализ вторичных результатов позволит оценить 1) повреждение улитки, в частности функцию волосковых клеток, полученную по результатам DPOAE, и 2) разницу между PTS в дБ при средних значениях чистого тона (от 0,5 до 8 кГц), которые представляют частоты для восприятия речи. . Другими рассматриваемыми исходами являются тяжесть ототоксичности в соответствии с CTCAE и побочные эффекты транстимпанальных инъекций.

Исследователи создали независимый DSMC для наблюдения за проведением исследования, в состав которого вошли эксперты в области биостатистики, аудиологии и онкогематологии.