Eficacia de las inyecciones transtimpánicas de un gel de tiosulfato de sodio para prevenir la ototoxicidad inducida por cisplatino (STS001)

Fondo

El cisplatino (cis-DiammineDichloridoPlatinum, DDP) es un agente antineoplásico que se usa en el tratamiento de tumores malignos sólidos en adultos y también es una parte clave del tratamiento para muchos niños y adolescentes con cáncer. Sin embargo, el tratamiento con cisplatino conlleva el riesgo de efectos adversos graves que limitan la dosis. La ototoxicidad es motivo de gran preocupación, ya que la pérdida auditiva asociada afecta en gran medida la calidad de vida de los pacientes y, en la actualidad, no existe un tratamiento preventivo disponible. La ototoxicidad del cisplatino es un problema importante para los pacientes tratados por carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) que reciben dosis repetidamente altas.

El cisplatino provoca una acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en la cóclea, lo que provoca daños en las células ciliadas externas del órgano de Corti. Los antioxidantes que contienen azufre pueden neutralizar las ROS después de la intoxicación con cisplatino y, por lo tanto, representan una posible medida preventiva. Se han estudiado algunas moléculas que contienen azufre. Los estudios experimentales y en humanos han demostrado que el tiosulfato de sodio (STS) puede proteger contra la ototoxicidad inducida por el cisplatino. Sin embargo, cuando se administran a través del torrente sanguíneo, los STS interfieren con la eficacia del tratamiento con cisplatino. Para contrarrestar los efectos ototóxicos del tratamiento con cisplatino sin afectar su eficacia, un enfoque farmacológico local dirigido directamente a la cóclea representaría una poderosa estrategia clínica.

El estudio propuesto es el primero en probar la eficacia de STS administrado localmente en el oído medio para prevenir la ototoxicidad inducida por cisplatino en humanos.

Objetivo

El objetivo de este estudio es probar la eficacia de las inyecciones transtimpánicas de un gel de tiosulfato de sodio-hialuronato antes de los tratamientos con cisplatino para prevenir la ototoxicidad inducida por cisplatino en pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado.

El objetivo principal es probar la eficacia de las inyecciones transtimpánicas del gel a altas frecuencias de tonos puros. Los análisis exploratorios para objetivos secundarios evaluarán 1) el daño coclear, específicamente la función de las células ciliadas y 2) la pérdida auditiva en las frecuencias utilizadas para la percepción del habla. Otros resultados considerados son la gravedad de la ototoxicidad y los efectos adversos de las inyecciones transtimpánicas.

Métodos

El estudio propuesto es un ensayo controlado aleatorio. Para cada participante, un oído seleccionado al azar recibirá el tratamiento mientras que el otro no. Por razones éticas, el oído de control no recibirá una inyección de placebo.

Los participantes del ensayo serán reclutados en el departamento de radioterapia de la CHU de Québec. Los participantes elegibles son pacientes recién diagnosticados con un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado programado para ser tratado con quimiorradiación concomitante. Este tratamiento incluye Cisplatino 100 mg/m2 los días 1, 22 y 43 después de la primera fracción de radiación.

Al final del primer día de radioterapia, el departamento de farmacia del CHU de Québec preparará el gel de hialuronato de tiosulfato de sodio mezclando 0,55 ml de una solución al 25 % de tiosulfato de sodio pentahidratado (Seacalphyx, número de identificación del medicamento (DIN) 02386666, Seaford Pharmaceuticals Inc.) y 0,55 ml de un gel de hialuronato (Healon 10 mg, Abbott Medical Optics Inc.). Después de una anestesia local de la membrana timpánica, el otólogo depositará 0,1 ml del gel exactamente en la ventana redonda del oído medio. Desde allí, el STS debe difundirse hacia la cóclea. El mismo procedimiento se repetirá la víspera de los tratamientos posteriores con Cisplatino los días 22 y 43.

Para evaluar el efecto de la intervención de prueba, se realizará una evaluación audiológica completa antes y un mes después de finalizar la quimiorradioterapia. Los audiólogos del CHU de Québec realizarán audiogramas en frecuencias que van de 0,5 a 14 kHz. La intensidad del sonido se medirá como dBHL (nivel de audición en decibelios). También se evaluarán los umbrales de recepción del habla. Además, también se realizará el registro de emisiones otoacústicas producto de distorsión (DPOAE). Las mediciones de emisiones otoacústicas podrían detectar temprano el daño de las células ciliadas debido al cisplatino. La evaluación audiológica final será realizada por un audiólogo ciego a la asignación del oído que no tendría acceso a los registros del ensayo y del hospital.

Los efectos adversos de la inyección transtimpánica se documentarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos v4.0 (CTCAE). Además, para identificar efectos adversos inesperados de la intervención de prueba en la audición, se realizará un audiograma no ciego más corto antes de proceder con la segunda y tercera inyecciones transtimpánicas. Los datos de estos audiogramas no se utilizarán en el análisis principal. El seguimiento para la monitorización de la seguridad audiológica continuará durante un año después de la finalización del ensayo.

El resultado principal es la pérdida auditiva definida por la diferencia entre el cambio de umbral permanente promedio (PTS) en dB (decibelios) en cuatro frecuencias altas de tonos puros (9, 10, 12,5 y 14 kHz) usando los datos de los audiogramas realizados antes y después de la terapia con Cisplatino, para cada paciente y para cada oído. El PTS promedio en dB en estas frecuencias altas de tonos puros se comparará entre los oídos tratados y los de control mediante una prueba t para datos pareados. Se realizará un análisis intermedio planificado cuando la mitad de los participantes previstos hayan completado el seguimiento. En el análisis intermedio, la prueba de superioridad se realizará con alfa de dos caras = 0,01 y los resultados se mostrarán solo al Comité de seguimiento de datos y seguridad (DSMC). Si la recomendación del DSMC es continuar con el ensayo según lo planeado, el análisis final se realizará con alfa bilateral = 0,045 para mantener el nivel de significancia estadística general del ensayo en 0,05.

Los análisis exploratorios para los resultados secundarios evaluarán 1) el daño coclear, específicamente la función de las células ciliadas obtenida de los resultados de las DPOAE, y 2) la diferencia entre el PTS en dB en promedios de tonos puros (0,5 a 8 kHz), que representan frecuencias para la percepción del habla . Otros resultados considerados son la gravedad de la ototoxicidad según CTCAE y los efectos adversos de las inyecciones transtimpánicas.

Los investigadores han establecido un DSMC independiente para supervisar la realización del ensayo compuesto por expertos en bioestadística, audiología y hemato-oncología.