糖尿病患者と非糖尿病被験者における CYP450 活性の評価

2 型糖尿病 (T2D) 患者は、低血糖のリスクを最小限に抑えながら血糖コントロールを確保するために、さまざまな治療アプローチ (食事、運動、薬物) を必要とします。 T2D は血管疾患にも関連しており、心血管合併症を予防するために複数の薬剤の使用が必要となります。 臨床実践では、T2D 患者がさまざまな薬剤に対して非常に多様な反応を示すことが明らかになっています。 クロピドグレル、ワルファリン、シクロスポリン、タクロリムスなどの薬剤や、降圧薬、コレステロール低下薬、抗糖尿病薬などでは、さまざまな薬剤の用量と効果が観察されます。 これらの観察は、T2D が薬物の性質および/または薬物の効果を調節する因子を調節することを強く示唆しています。

この提案の基礎となる仮説は次のとおりです。T2D とその異常は、T2D および関連する併存疾患の治療に使用される薬剤の性質に関与する CYP450 の発現と活性を変化させます。

このプロジェクトの全体的な目的は、いくつかの CYP450 アイソザイムの活性に対する T2D の影響を調査することです。 主な目的: CYP450 プローブ薬のカクテルを 1 回経口投与した後の、糖尿病患者と非糖尿病患者の間で CYP450 活性を比較すること。 第 2 の目的: 血糖コントロールに従って CYP450 活性を評価および比較すること (良好な血糖コントロールを持つ T2D 患者、不良な血糖コントロールを持つ T2D 患者、および非糖尿病の健康な被験者)。

研究デザイン。患者 (n=126) は 3 つのグループを構成するために募集されます: グループ I: HbA1c ≤ 7.0 で T2D が確認された 42 名。グループ II、血糖コントロール不良 HbA1c >7.0 の患者 42 名、グループ III、性別が一致した非 T2D 健常者 42 名。 この設計により、良好な血糖コントロールを有する T2D 患者、不良な血糖コントロールを有する T2D 患者、および非糖尿病の健康な被験者の間で CYP450 活性を比較することが可能になります。 参加者は 18 歳以上、体重指数 35 以下、非喫煙者 (3 か月以上) です。 被験者はCHUM外来診療所で募集されます。 T2D 診断は、カナダの臨床ガイドラインに従って確立されます。 一晩の絶食の後、参加者は CRCHUM の臨床研究ユニットに入院します (入院はしません)。 被験者はCRCHUM-MTカクテルを受け取ります。カフェイン100mg、ブプロピオン100mg、トルブタミド250mg、オメプラゾール20mg、デキストロメトルファン30mg、ミダゾラム2mgで、それぞれCYP1A2、2B6、2C9、2C19、2B6、2D6、3A4/5の表現型を検査した。 薬剤投与後 8 時間にわたって連続的に血液サンプルが採取され、尿が収集されます。 研究日の終わりに、被験者はCRCHUMの臨床研究ユニットから退院し、250mgのクロルゾキサゾン（CYP2E1）が経口投与され、一晩かけて12時間尿が採取されます。

関連する薬物代謝酵素の薬理遺伝学的分析のために血液サンプルが採取されます。 インスリン、血糖、HbA1c レベル、バイオマーカー、炎症マーカーを測定するために、カクテルの投与直前に追加の血液サンプルが収集されます。

被験者は、研究日の朝、いかなる薬、カフェイン、またはテオブロミンを含む製品も摂取しないよう指示されます。 必要に応じて、カクテル投与の 4 時間後に通常の薬が投与されます。 当社のプローブマーカー薬を毎日使用する被験者は、引き続き代謝率として登録され、CYP450 活性を確立するかどうかが決定されます。

経口クリアランス、代謝クリアランス、腎クリアランスなどの薬物動態パラメータは、ノンコンパートメント分析によって決定されます。 代謝率が計算され、被験者の 3 つのグループ間で比較されます。