Ocena aktywności CYP450 u pacjentów z cukrzycą w porównaniu z osobami bez cukrzycy

Pacjenci z cukrzycą typu 2 (T2D) wymagają różnych podejść terapeutycznych (dieta, ćwiczenia fizyczne i leki), aby zapewnić kontrolę glikemii przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka hipoglikemii. T2D wiąże się również z chorobami naczyniowymi wymagającymi stosowania wielu leków w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym. Praktyka kliniczna ujawnia, że ​​pacjenci z T2D wykazują wysoce zmienne odpowiedzi na różne leki. Obserwuje się zmienne dawkowanie i działanie leków, takich jak klopidogrel, warfaryna, cyklosporyna i takrolimus, a także leków przeciwnadciśnieniowych, obniżających poziom cholesterolu i przeciwcukrzycowych. Te obserwacje silnie sugerują, że T2D moduluje czynniki regulujące dystrybucję leku i/lub działanie leku.

Hipoteza leżąca u podstaw tej propozycji jest następująca: T2D i jej nieprawidłowości zmieniają ekspresję i aktywność CYP450 zaangażowanych w dystrybucję leków stosowanych w leczeniu T2D i powiązanych chorób współistniejących.

Ogólnym celem tego projektu jest zbadanie wpływu T2D na aktywność kilku izoenzymów CYP450. Główny cel: Porównanie aktywności CYP450 między osobami z cukrzycą i bez cukrzycy po pojedynczym doustnym podaniu koktajlu leków sondujących CYP450. Cel drugorzędny: Ocena i porównanie aktywności CYP450 w zależności od kontroli glikemii (pacjenci z T2D z dobrą kontrolą glikemii; chorzy z T2D ze słabą kontrolą glikemii oraz osoby zdrowe bez cukrzycy).

Projekt badania; Pacjenci (n=126) zostaną zwerbowani do utworzenia 3 grup: Grupa I, 42 potwierdzonych T2D z HbA1c ≤7,0; Grupa II, 42 pacjentów ze słabą kontrolą glikemii HbA1c>7,0 i Grupa III, 42 dobranych pod względem płci zdrowych osób bez T2D. Ten projekt pozwoli nam porównać aktywność CYP450 między pacjentami z T2D z dobrą kontrolą glikemii, pacjentami z T2D ze słabą kontrolą glikemii i zdrowymi osobami bez cukrzycy. Uczestnicy będą mieć ≥18 lat, wskaźnik masy ciała ≤35 i będą niepalący (>3 miesiące). Osoby badane będą rekrutowane w przychodni CHUM. Rozpoznanie T2D zostanie ustalone zgodnie z kanadyjskimi wytycznymi klinicznymi. Po całonocnym poście uczestnicy zostaną przyjęci do Oddziału Badań Klinicznych CRCHUM (nie będą hospitalizowani). Badani otrzymają koktajl CRCHUM-MT; 100 mg kofeiny, 100 mg bupropionu, 250 mg tolbutamidu, 20 mg omeprazolu, 30 mg dekstrometorfanu i 2 mg midazolamu do fenotypu odpowiednio dla CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2B6, 2D6 i 3A4/5. Pobrane zostaną seryjne próbki krwi i moczu w ciągu 8 godzin po podaniu leku. Pod koniec dnia badania uczestnicy zostaną wypisani z Jednostki Badań Klinicznych CRCHUM i otrzymają doustną dawkę 250 mg chlorzoksazonu (CYP2E1) oraz pobrany mocz przez noc przez 12 godzin.

Zostanie pobrana próbka krwi do analizy farmakogenetycznej na obecność odpowiednich enzymów metabolizujących leki. Tuż przed podaniem koktajlu zostaną pobrane dodatkowe próbki krwi w celu pomiaru poziomu insuliny, glikemii i HbA1c, biomarkerów i markerów stanu zapalnego.

Osoby badane zostaną poinstruowane, aby rano w dniu badania nie przyjmować żadnych leków, produktów zawierających kofeinę lub teobrominę. Ich regularne leki zostaną podane 4 godziny po podaniu koktajlu, jeśli jest to wskazane. Osoby, u których codziennie stosuje się nasze leki markerowe, będą nadal rejestrowane jako wskaźniki metaboliczne i będą zdeterminowane do ustalenia aktywności CYP450.

Parametry farmakokinetyczne, takie jak klirens po podaniu doustnym, klirens metaboliczny i klirens nerkowy zostaną określone za pomocą analizy niekompartmentowej. Wskaźniki metaboliczne zostaną obliczone i porównane między trzema grupami badanych.