Evaluering af CYP450-aktiviteter hos diabetespatienter vs. ikke-diabetespatienter

Patienter med type 2-diabetes (T2D) kræver forskellige terapeutiske tilgange (kost, motion og medicin) for at sikre glykæmisk kontrol og samtidig minimere risikoen for hypoglykæmi. T2D er også forbundet med vaskulære sygdomme, der nødvendiggør flere lægemidler for at forhindre kardiovaskulære komplikationer. Klinisk praksis afslører, at T2D-patienter viser meget varierende respons på forskellige lægemidler. Variable lægemiddeldoseringer og virkninger observeres for lægemidler som clopidogrel, warfarin, cyclosporin og tacrolimus, såvel som for antihypertensive, kolesterolsænkende og antidiabetiske lægemidler. Disse observationer tyder stærkt på, at T2D modulerer faktorer, der regulerer lægemiddeldisposition og/eller lægemiddeleffekter.

Hypotesen, der ligger til grund for dette forslag, er: T2D og dets abnormiteter ændrer ekspressionen og aktiviteterne af CYP450'er involveret i dispositionen af ​​lægemidler, der bruges til at behandle T2D og associerede komorbiditeter.

Det overordnede formål med dette projekt er at undersøge virkningerne af T2D på aktiviteten af ​​adskillige CYP450 isozymer. Primært mål: At sammenligne CYP450-aktiviteter mellem diabetiske og ikke-diabetikere efter en enkelt oral administration af en cocktail af CYP450 probelægemidler. Det sekundære mål: At evaluere og sammenligne CYP450-aktiviteter i henhold til den glykæmiske kontrol (T2D-patienter med god glykæmisk kontrol; T2D-patienter med dårlig glykæmisk kontrol; og ikke-diabetiske raske forsøgspersoner).

Studere design; Patienter (n=126) vil blive rekrutteret til at udgøre 3 grupper: Gruppe I, 42 bekræftede T2D med HbA1c ≤7,0; Gruppe II, 42 patienter med dårlig glykæmisk kontrol HbA1c>7,0, og gruppe III, 42 kønsmatchede ikke-T2D raske forsøgspersoner. Dette design vil give os mulighed for at sammenligne CYP450-aktiviteter mellem T2D-patienter med god glykæmisk kontrol, T2D-patienter med dårlig glykæmisk kontrol og ikke-diabetes raske forsøgspersoner. Deltagerne vil være ≥18 år, med et kropsvægtindeks ≤35 og være ikke-rygere (>3 måneder). Forsøgspersoner vil blive rekrutteret på CHUM ambulatoriet. T2D-diagnosen vil blive etableret i henhold til de canadiske kliniske retningslinjer. Efter en faste natten over vil deltagerne blive indlagt på CRCHUMs kliniske forskningsenhed (de bliver ikke indlagt). Forsøgspersonerne vil modtage CRCHUM-MT cocktailen; 100mg koffein, 100mg bupropion, 250mg tolbutamid, 20mg omeprazol, 30mg dextromethorphan og 2mg midazolam til fænotype for CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D56, 2D56 og respektivt. Serieblodprøver vil blive udtaget og urin opsamlet i løbet af 8 timer efter lægemiddeladministration. Ved slutningen af ​​studiedagen vil forsøgspersonerne blive udskrevet fra CRCHUMs kliniske forskningsenhed, og en oral dosis på 250 mg chlorzoxazon (CYP2E1) vil blive givet og urinen opsamlet natten over i 12 timer.

Der vil blive taget en blodprøve til farmakogenetisk analyse for relevante lægemiddelmetaboliserende enzymer. Yderligere blodprøver vil blive indsamlet lige før administrationen af ​​cocktailen for at måle insulin, glykæmi og HbA1c-niveauer, biomarkører og inflammatoriske markører.

Forsøgspersonerne vil blive instrueret i ikke at tage medicin, koffein eller teobrominholdige produkter om morgenen på studiedagen. Deres almindelige medicin vil blive administreret 4 timer efter administrationen af ​​cocktailen, hvis det er indiceret. De forsøgspersoner, hvor vores probemarkørlægemidler bruges dagligt, vil stadig blive tilmeldt som metaboliske forhold og vil blive besluttet på at etablere CYP450-aktiviteter.

Farmakokinetiske parametre såsom oral clearance, metabolisk clearance og renal clearance vil blive bestemt ved noncompartmental analyse. Metaboliske forhold vil blive beregnet og sammenlignet mellem tre grupper af forsøgspersoner.