CYP450-aktiivisuuden arviointi diabeetikoilla vs. ei-diabeettisilla potilailla

Tyypin 2 diabetesta (T2D) sairastavat potilaat tarvitsevat erilaisia ​​terapeuttisia lähestymistapoja (ruokavalio, liikunta ja lääkkeet) varmistaakseen glukoositasapainon ja minimoiden samalla hypoglykemian riskin. T2D liittyy myös verisuonisairauksiin, jotka edellyttävät useita lääkkeitä kardiovaskulaaristen komplikaatioiden estämiseksi. Kliininen käytäntö paljastaa, että T2D-potilailla on erittäin vaihtelevia vasteita eri lääkkeille. Vaihtelevia lääkeannoksia ja vaikutuksia havaitaan lääkkeillä, kuten klopidogreelilla, varfariinilla, syklosporiinilla ja takrolimuusilla, sekä verenpainelääkkeillä, kolesterolia alentavilla ja diabeteslääkkeillä. Nämä havainnot viittaavat vahvasti siihen, että T2D moduloi tekijöitä, jotka säätelevät lääkkeiden jakautumista ja/tai lääkkeiden vaikutuksia.

Tämän ehdotuksen taustalla oleva hypoteesi on: T2D ja sen poikkeavuudet muuttavat CYP450:n ilmentymistä ja aktiivisuutta, jotka liittyvät T2D:n ja siihen liittyvien muiden sairauksien hoitoon käytettävien lääkkeiden jakautumiseen.

Tämän projektin yleisenä tavoitteena on tutkia T2D:n vaikutuksia useiden CYP450-isoentsyymien toimintaan. Ensisijainen tavoite: Vertaa CYP450-aktiivisuutta diabeettisten ja ei-diabeettisten koehenkilöiden välillä sen jälkeen, kun CYP450-koetinlääkkeitä sisältävää cocktailia annettiin kerran suun kautta. Toissijainen tavoite: Arvioida ja vertailla CYP450-aktiivisuutta glukoositasapainon mukaan (T2D-potilaat, joilla on hyvä glukoosihallinta; T2D-potilaat, joilla on huono verensokeritasapaino; ja terveet ei-diabeettiset koehenkilöt).

Tutkimuksen suunnittelu; Potilaat (n = 126) rekrytoidaan muodostamaan 3 ryhmää: Ryhmä I, 42 vahvistettua T2D:tä HbA1c ≤ 7,0; Ryhmä II, 42 potilasta, joiden verensokeritasapaino oli huono, HbA1c>7,0, ja ryhmä III, 42 sukupuolta vastaavaa ei-T2D-tervettä henkilöä. Tämän suunnitelman avulla voimme verrata CYP450-aktiivisuutta T2D-potilaiden, joilla on hyvä glukoositasapaino, T2D-potilaiden, joilla on huono glykeeminen hallinta, ja ei-diabeettisten terveiden koehenkilöiden välillä. Osallistujat ovat ≥18-vuotiaita, painoindeksi ≤35 ja tupakoimattomia (>3 kuukautta). Tutkittavat rekrytoidaan CHUM-poliklinikalle. T2D-diagnoosi tehdään Kanadan kliinisten ohjeiden mukaisesti. Yön yli paaston jälkeen osallistujat otetaan CRCHUMin kliinisen tutkimuksen yksikköön (heitä ei joudu sairaalaan). Koehenkilöt saavat CRCHUM-MT-cocktailin; 100 mg kofeiinia, 100 mg bupropionia, 250 mg tolbutamidia, 20 mg omepratsolia, 30 mg dekstrometorfaania ja 2 mg midatsolaamia CYP1A2:n, 2B6:n, 2C9:n, 2C19:n, 2B6:n ja 34/5A:n fenotyypin mukaan. Sarjaverinäytteitä otetaan ja virtsa kerätään 8 tunnin kuluessa lääkkeen antamisen jälkeen. Tutkimuspäivän päätteeksi koehenkilöt kotiutetaan CRCHUMin kliinisestä tutkimusyksiköstä ja heille annetaan 250 mg:n annos klooritsoksatsonia (CYP2E1) ja virtsaa kerätään yön yli 12 tunnin ajan.

Verinäyte otetaan farmakogeneettistä analyysiä varten asiaankuuluvien lääkettä metaboloivien entsyymien varalta. Juuri ennen cocktailin antamista otetaan lisää verinäytteitä insuliinin, glykemian ja HbA1c-tasojen, biomarkkerien ja tulehdusmerkkiaineiden mittaamiseksi.

Koehenkilöitä ohjeistetaan olemaan nauttimatta lääkkeitä, kofeiinia tai teobromiinia sisältäviä tuotteita tutkimuspäivän aamuna. Heidän säännölliset lääkityksensä annetaan 4 tunnin kuluttua cocktailin antamisen jälkeen, jos se on indikoitu. Koehenkilöt, joilla koetinmarkkerilääkkeitämme käytetään päivittäin, otetaan silti mukaan metabolisiin suhteisiin ja määritetään CYP450-aktiivisuudet.

Farmakokineettiset parametrit, kuten oraalinen puhdistuma, metabolinen puhdistuma ja munuaispuhdistuma, määritetään non-compartmental -analyysillä. Metaboliset suhteet lasketaan ja niitä verrataan kolmen koehenkilöryhmän välillä.