Evaluering av CYP450-aktiviteter hos diabetespasienter vs. ikke-diabetikere

Pasienter med type 2 diabetes (T2D) krever ulike terapeutiske tilnærminger (kosthold, trening og medikamenter) for å sikre glykemisk kontroll samtidig som risikoen for hypoglykemi minimeres. T2D er også assosiert med vaskulære sykeligheter som krever flere medikamenter for å forhindre kardiovaskulære komplikasjoner. Klinisk praksis viser at T2D-pasienter viser svært varierende respons på ulike legemidler. Variable legemiddeldoser og effekter er observert for legemidler som klopidogrel, warfarin, ciklosporin og takrolimus, samt for antihypertensive, kolesterolsenkende og antidiabetika. Disse observasjonene tyder sterkt på at T2D modulerer faktorer som regulerer medikamentdisponering og/eller medikamenteffekter.

Hypotesen som ligger til grunn for dette forslaget er: T2D og dets abnormiteter endrer uttrykket og aktivitetene til CYP450s involvert i disponeringen av legemidler som brukes til å behandle T2D og tilhørende komorbiditeter.

Det overordnede målet med dette prosjektet er å undersøke effekten av T2D på aktiviteten til flere CYP450-isozymer. Primært mål: Å sammenligne CYP450-aktiviteter mellom diabetikere og ikke-diabetikere etter en enkelt oral administrering av en cocktail av CYP450-probemedisiner. Det sekundære målet: Å evaluere og sammenligne CYP450-aktiviteter i henhold til den glykemiske kontrollen (T2D-pasienter med god glykemisk kontroll; T2D-pasienter med dårlig glykemisk kontroll; og friske personer som ikke er diabetikere).

Studere design; Pasienter (n=126) vil bli rekruttert til å utgjøre 3 grupper: Gruppe I, 42 bekreftet T2D med HbA1c ≤7,0; Gruppe II, 42 pasienter med dårlig glykemisk kontroll HbA1c>7,0, og gruppe III, 42 kjønnsmatchede ikke-T2D friske forsøkspersoner. Dette designet vil tillate oss å sammenligne CYP450-aktiviteter mellom T2D-pasienter med god glykemisk kontroll, T2D-pasienter med dårlig glykemisk kontroll og friske personer som ikke er diabetikere. Deltakerne vil være ≥18 år, med en kroppsvektindeks ≤35, og være ikke-røykere (>3 måneder). Forsøkspersoner vil bli rekruttert ved CHUM poliklinikk. T2D-diagnosen vil bli etablert i henhold til de kanadiske kliniske retningslinjene. Etter en faste over natten vil deltakerne bli innlagt på CRCHUMs kliniske forskningsenhet (de vil ikke bli innlagt på sykehus). Forsøkspersonene vil motta CRCHUM-MT-cocktailen; 100mg koffein, 100mg bupropion, 250mg tolbutamid, 20mg omeprazol, 30mg dekstrometorfan og 2mg midazolam til fenotype for CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D56, 2D56, respektivt. Serieblodprøver vil bli tatt og urin tatt i løpet av 8 timer etter administrering av legemidlet. På slutten av studiedagen vil forsøkspersonene bli utskrevet fra CRCHUMs kliniske forskningsenhet og en oral 250 mg dose klorzoksazon (CYP2E1) vil bli gitt og urin samlet over natten i 12 timer.

Det vil bli tatt en blodprøve for farmakogenetisk analyse for relevante legemiddelmetaboliserende enzymer. Ytterligere blodprøver vil bli tatt rett før administrering av cocktailen for å måle insulin, glykemi og HbA1c-nivåer, biomarkører og inflammatoriske markører.

Forsøkspersonene vil bli instruert om å ikke ta noen medisiner, koffein eller teobrominholdige produkter om morgenen studiedagen. Deres vanlige medisiner vil bli administrert 4 timer etter administrering av cocktailen hvis indisert. Forsøkspersonene som våre probemarkørmedisiner brukes til daglig, vil fortsatt være registrert som metabolske forhold og vil bli bestemt for å etablere CYP450-aktiviteter.

Farmakokinetiske parametere som oral clearance, metabolsk clearance og renal clearance vil bli bestemt ved ikke-kompartmental analyse. Metabolske forhold vil bli beregnet og sammenlignet mellom tre grupper av forsøkspersoner.