Bewertung der CYP450-Aktivitäten bei Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern

Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) benötigen verschiedene Therapieansätze (Ernährung, Bewegung und Medikamente), um die Blutzuckerkontrolle sicherzustellen und gleichzeitig das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. T2D ist auch mit vaskulären Erkrankungen verbunden, die mehrere Medikamente erforderlich machen, um kardiovaskulären Komplikationen vorzubeugen. Die klinische Praxis zeigt, dass T2D-Patienten sehr unterschiedlich auf verschiedene Medikamente ansprechen. Bei Arzneimitteln wie Clopidogrel, Warfarin, Ciclosporin und Tacrolimus sowie bei blutdrucksenkenden, cholesterinsenkenden und antidiabetischen Arzneimitteln werden unterschiedliche Arzneimitteldosierungen und -wirkungen beobachtet. Diese Beobachtungen deuten stark darauf hin, dass T2D Faktoren moduliert, die die Arzneimitteldisposition und/oder Arzneimittelwirkungen regulieren.

Die diesem Vorschlag zugrunde liegende Hypothese lautet: T2D und seine Anomalien verändern die Expression und Aktivitäten von CYP450, die an der Disposition von Arzneimitteln zur Behandlung von T2D und damit verbundenen Komorbiditäten beteiligt sind.

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts besteht darin, die Auswirkungen von T2D auf die Aktivität mehrerer CYP450-Isozyme zu untersuchen. Hauptziel: Vergleich der CYP450-Aktivitäten zwischen Diabetikern und Nicht-Diabetikern nach einmaliger oraler Verabreichung eines Cocktails aus CYP450-Sondenmedikamenten. Das sekundäre Ziel: Bewertung und Vergleich der CYP450-Aktivitäten entsprechend der Blutzuckerkontrolle (T2D-Patienten mit guter Blutzuckerkontrolle; T2D-Patienten mit schlechter Blutzuckerkontrolle; und nicht-diabetische gesunde Probanden).

Studiendesign; Patienten (n=126) werden rekrutiert, um 3 Gruppen zu bilden: Gruppe I, 42 bestätigter T2D mit HbA1c ≤7,0; Gruppe II, 42 Patienten mit schlechter Blutzuckerkontrolle, HbA1c > 7,0, und Gruppe III, 42 geschlechtsgleiche gesunde Probanden ohne T2D. Dieses Design wird es uns ermöglichen, die CYP450-Aktivitäten zwischen T2D-Patienten mit guter Blutzuckerkontrolle, T2D-Patienten mit schlechter Blutzuckerkontrolle und nicht-diabetischen gesunden Probanden zu vergleichen. Die Teilnehmer müssen ≥ 18 Jahre alt sein, einen Körpergewichtsindex ≤ 35 haben und Nichtraucher sein (> 3 Monate). Die Probanden werden in der CHUM-Ambulanz rekrutiert. Die T2D-Diagnose wird gemäß den kanadischen klinischen Richtlinien gestellt. Nach einer Fastennacht werden die Teilnehmer in die klinische Forschungseinheit des CRCHUM aufgenommen (sie werden nicht ins Krankenhaus eingeliefert). Die Probanden erhalten den CRCHUM-MT-Cocktail; 100 mg Koffein, 100 mg Bupropion, 250 mg Tolbutamid, 20 mg Omeprazol, 30 mg Dextromethorphan und 2 mg Midazolam zur Phänotypisierung von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2B6, 2D6 bzw. 3A4/5. Über einen Zeitraum von 8 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels werden fortlaufend Blutproben entnommen und Urin gesammelt. Am Ende des Studientages werden die Probanden aus der klinischen Forschungseinheit des CRCHUM entlassen und es wird eine orale 250-mg-Dosis Chlorzoxazon (CYP2E1) verabreicht und über Nacht 12 Stunden lang Urin gesammelt.

Für die pharmakogenetische Analyse relevanter Arzneimittel-metabolisierender Enzyme wird eine Blutprobe entnommen. Kurz vor der Verabreichung des Cocktails werden zusätzliche Blutproben entnommen, um den Insulin-, Blutzucker- und HbA1c-Spiegel, Biomarker und Entzündungsmarker zu messen.

Die Probanden werden angewiesen, am Morgen des Studientages keine Medikamente, Koffein oder Theobromin-haltigen Produkte einzunehmen. Ihre regulären Medikamente werden bei Bedarf 4 Stunden nach der Verabreichung des Cocktails verabreicht. Die Probanden, bei denen unsere Sondenmarker-Medikamente täglich angewendet werden, werden weiterhin als Stoffwechselverhältnisse erfasst und bestimmt, CYP450-Aktivitäten zu etablieren.

Pharmakokinetische Parameter wie orale Clearance, metabolische Clearance und renale Clearance werden durch nichtkompartimentelle Analyse bestimmt. Die Stoffwechselverhältnisse werden zwischen drei Probandengruppen berechnet und verglichen.