Evaluación de las actividades de CYP450 en pacientes diabéticos frente a sujetos no diabéticos

Los pacientes con diabetes tipo 2 (T2D) requieren varios enfoques terapéuticos (dieta, ejercicio y medicamentos) para garantizar el control glucémico y minimizar el riesgo de hipoglucemia. La DT2 también se asocia con morbilidades vasculares que requieren múltiples medicamentos para prevenir complicaciones cardiovasculares. La práctica clínica revela que los pacientes con DT2 muestran respuestas muy variables a diferentes fármacos. Se observan dosis y efectos de fármacos variables para fármacos como clopidogrel, warfarina, ciclosporina y tacrolimus, así como para fármacos antihipertensivos, hipocolesterolemiantes y antidiabéticos. Estas observaciones sugieren fuertemente que la T2D modula los factores que regulan la disposición del fármaco y/o los efectos del fármaco.

La hipótesis que subyace a esta propuesta es: la DT2 y sus anomalías alteran la expresión y las actividades de los CYP450 implicados en la disposición de los fármacos utilizados para tratar la DT2 y las comorbilidades asociadas.

El objetivo general de este proyecto es investigar los efectos de la DT2 en la actividad de varias isoenzimas CYP450. Objetivo principal: comparar las actividades de CYP450 entre sujetos diabéticos y no diabéticos después de una administración oral única de un cóctel de fármacos de prueba CYP450. El objetivo secundario: Evaluar y comparar las actividades del CYP450 según el control glucémico (pacientes DT2 con buen control glucémico, pacientes DT2 con mal control glucémico y sujetos sanos no diabéticos).

Diseño del estudio; Los pacientes (n=126) serán reclutados para constituir 3 grupos: Grupo I, 42 DT2 confirmados con HbA1c ≤7.0; Grupo II, 42 pacientes con mal control glucémico HbA1c>7.0, y Grupo III, 42 sujetos sanos sin DT2 emparejados por sexo. Este diseño nos permitirá comparar las actividades de CYP450 entre pacientes con diabetes tipo 2 con buen control glucémico, pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico deficiente y sujetos sanos no diabéticos. Los participantes tendrán ≥18 años, índice de peso corporal ≤35 y no fumadores (>3 meses). Los sujetos serán reclutados en la clínica ambulatoria CHUM. El diagnóstico de DT2 se establecerá de acuerdo con las pautas clínicas canadienses. Después de una noche de ayuno, los participantes serán admitidos en la Unidad de Investigación Clínica del CRCHUM (no serán hospitalizados). Los sujetos recibirán el cóctel CRCHUM-MT; 100 mg de cafeína, 100 mg de bupropión, 250 mg de tolbutamida, 20 mg de omeprazol, 30 mg de dextrometorfano y 2 mg de midazolam para fenotipar CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2B6, 2D6 y 3A4/5, respectivamente. Se extraerán muestras de sangre en serie y se recogerá orina durante 8 horas después de la administración del fármaco. Al final del día del estudio, los sujetos serán dados de alta de la Unidad de Investigación Clínica del CRCHUM y se les administrará una dosis oral de 250 mg de clorzoxazona (CYP2E1) y se recolectará la orina durante la noche durante 12 horas.

Se tomará una muestra de sangre para el análisis farmacogenético de enzimas metabolizadoras de fármacos relevantes. Se recolectarán muestras de sangre adicionales justo antes de la administración del cóctel para medir los niveles de insulina, glucemia y HbA1c, biomarcadores y marcadores inflamatorios.

Se indicará a los sujetos que no tomen ningún medicamento, cafeína o productos que contengan teobromina en la mañana del día del estudio. Su medicación habitual se administrará 4 horas después de la administración del cóctel si está indicado. Los sujetos en los que nuestros fármacos marcadores de sonda se utilizan a diario seguirán inscritos como proporciones metabólicas y se determinará que establezcan actividades de CYP450.

Los parámetros farmacocinéticos como el aclaramiento oral, el aclaramiento metabólico y el aclaramiento renal se determinarán mediante análisis no compartimentales. Las proporciones metabólicas se calcularán y compararán entre tres grupos de sujetos.