Hodnocení aktivit CYP450 u diabetiků vs. nediabetických subjektů

Pacienti s diabetem 2. typu (T2D) vyžadují různé terapeutické přístupy (dieta, cvičení a léky), aby byla zajištěna kontrola glykémie při minimalizaci rizika hypoglykémie. T2D je také spojena s vaskulárními morbiditami vyžadujícími více léků, aby se zabránilo kardiovaskulárním komplikacím. Klinická praxe ukazuje, že pacienti s T2D vykazují vysoce variabilní reakce na různé léky. Proměnlivé dávky a účinky léků jsou pozorovány u léků, jako je klopidogrel, warfarin, cyklosporin a takrolimus, stejně jako u léků proti hypertenzi, snižování cholesterolu a antidiabetik. Tato pozorování silně naznačují, že T2D moduluje faktory regulující dispozice léčiva a/nebo účinky léčiva.

Hypotéza, která je základem tohoto návrhu, je: T2D a jeho abnormality mění expresi a aktivity CYP450, které se podílejí na dispozici léků používaných k léčbě T2D a souvisejících komorbidit.

Celkovým cílem tohoto projektu je zkoumat účinky T2D na aktivitu několika izoenzymů CYP450. Primární cíl: Porovnat aktivity CYP450 mezi diabetickými a nediabetickými subjekty po jednorázovém orálním podání koktejlu sondových léků CYP450. Sekundární cíl: Vyhodnotit a porovnat aktivity CYP450 podle glykemické kontroly (T2D pacienti s dobrou glykemickou kontrolou; T2D pacienti se špatnou glykemickou kontrolou; a nediabetičtí zdraví jedinci).

Studovat design; Pacienti (n=126) budou zařazeni do 3 skupin: Skupina I, 42 potvrzených T2D s HbA1c ≤7,0; Skupina II, 42 pacientů se špatnou glykemickou kontrolou HbA1c>7,0, a skupina III, 42 zdravých subjektů jiného než T2D stejného pohlaví. Tento návrh nám umožní porovnat aktivity CYP450 mezi pacienty s T2D s dobrou glykemickou kontrolou, pacienty s T2D se špatnou kontrolou glykémie a zdravými subjekty bez diabetu. Účastníci budou ve věku ≥18 let, s indexem tělesné hmotnosti ≤35 a budou nekuřáci (>3 měsíce). Nábor subjektů bude probíhat na ambulanci CHUM. Diagnóza T2D bude stanovena podle kanadských klinických doporučení. Po celonočním půstu budou účastníci přijati do oddělení klinického výzkumu CRCHUM (nebudou hospitalizováni). Subjekty obdrží koktejl CRCHUM-MT; 100 mg kofeinu, 100 mg bupropionu, 250 mg tolbutamidu, 20 mg omeprazolu, 30 mg dextromethorfanu a 2 mg midazolamu na fenotyp pro CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2B6 a 3A2, v tomto pořadí. Během 8 hodin po podání léku budou odebrány sériové vzorky krve a odebrána moč. Na konci dne studie budou subjekty propuštěny z oddělení klinického výzkumu CRCHUM a bude jim podána perorální dávka 250 mg chlorzoxazonu (CYP2E1) a moč bude shromažďována přes noc po dobu 12 hodin.

Bude odebrán vzorek krve pro farmakogenetickou analýzu relevantních enzymů metabolizujících léky. Další vzorky krve budou odebrány těsně před podáním koktejlu pro měření inzulinu, glykémie a hladiny HbA1c, biomarkerů a zánětlivých markerů.

Subjekty budou instruovány, aby ráno v den studie neužívaly žádné léky, produkty obsahující kofein nebo theobromin. Jejich pravidelná medikace bude podávána 4 hodiny po podání koktejlu, pokud je to indikováno. Subjekty, u kterých jsou naše sondová markerová léčiva používána denně, budou stále zařazeni jako metabolické poměry a bude stanoveno, že zavedou aktivity CYP450.

Farmakokinetické parametry, jako je perorální clearance, metabolická clearance a renální clearance, budou stanoveny nekompartmentální analýzou. Metabolické poměry budou vypočteny a porovnány mezi třemi skupinami subjektů.