Évaluation des activités du CYP450 chez les patients diabétiques par rapport aux sujets non diabétiques

Les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) nécessitent diverses approches thérapeutiques (régime, exercice et médicaments) pour assurer le contrôle glycémique tout en minimisant le risque d'hypoglycémie. Le DT2 est également associé à des morbidités vasculaires nécessitant plusieurs médicaments pour prévenir les complications cardiovasculaires. La pratique clinique révèle que les patients atteints de DT2 présentent des réponses très variables à différents médicaments. Des dosages et des effets médicamenteux variables sont observés pour des médicaments tels que le clopidogrel, la warfarine, la cyclosporine et le tacrolimus, ainsi que pour les antihypertenseurs, les hypocholestérolémiants et les antidiabétiques. Ces observations suggèrent fortement que le DT2 module les facteurs régulant l'élimination des médicaments et/ou les effets des médicaments.

L'hypothèse sous-jacente à cette proposition est la suivante : le DT2 et ses anomalies modifient l'expression et les activités des CYP450 impliqués dans la disposition des médicaments utilisés pour traiter le DT2 et les comorbidités associées.

L'objectif global de ce projet est d'étudier les effets du DT2 sur l'activité de plusieurs isozymes du CYP450. Objectif principal : Comparer les activités du CYP450 entre des sujets diabétiques et non diabétiques après une seule administration orale d'un cocktail de médicaments sondes du CYP450. L'objectif secondaire : Évaluer et comparer les activités du CYP450 en fonction du contrôle glycémique (patients DT2 avec un bon contrôle glycémique ; patients DT2 avec un mauvais contrôle glycémique ; et sujets sains non diabétiques).

Étudier le design; Les patients (n=126) seront recrutés pour constituer 3 groupes : Groupe I, 42 DT2 confirmés avec HbA1c ≤7,0 ; Groupe II, 42 patients avec un mauvais contrôle glycémique HbA1c> 7,0, et Groupe III, 42 sujets sains non DT2 appariés selon le sexe. Cette conception nous permettra de comparer les activités du CYP450 entre des patients DT2 avec un bon contrôle glycémique, des patients DT2 avec un mauvais contrôle glycémique et des sujets sains non diabétiques. Les participants auront ≥ 18 ans, avec un indice de poids corporel ≤ 35 et seront non-fumeurs (> 3 mois). Les sujets seront recrutés à la clinique externe du CHUM. Le diagnostic de DT2 sera établi selon les lignes directrices cliniques canadiennes. Après une nuit de jeûne, les participants seront admis à l'Unité de recherche clinique du CRCHUM (ils ne seront pas hospitalisés). Les sujets recevront le cocktail CRCHUM-MT; 100 mg de caféine, 100 mg de bupropion, 250 mg de tolbutamide, 20 mg d'oméprazole, 30 mg de dextrométhorphane et 2 mg de midazolam au phénotype pour CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2B6, 2D6 et 3A4/5, respectivement. Des échantillons de sang en série seront prélevés et l'urine recueillie pendant 8 heures après l'administration du médicament. À la fin de la journée d'étude, les sujets recevront leur congé de l'unité de recherche clinique du CRCHUM et une dose orale de 250 mg de chlorzoxazone (CYP2E1) sera administrée et l'urine sera prélevée pendant la nuit pendant 12 heures.

Un échantillon de sang sera prélevé pour l'analyse pharmacogénétique des enzymes pertinentes de métabolisation des médicaments. Des échantillons de sang supplémentaires seront prélevés juste avant l'administration du cocktail pour mesurer les niveaux d'insuline, de glycémie et d'HbA1c, les biomarqueurs et les marqueurs inflammatoires.

Les sujets seront informés de ne pas prendre de médicaments, de produits contenant de la caféine ou de la théobromine le matin du jour de l'étude. Leur médication régulière sera administrée 4 heures après l'administration du cocktail si indiqué. Les sujets chez qui nos médicaments marqueurs de sonde sont utilisés quotidiennement seront toujours inscrits en tant que ratios métaboliques et seront déterminés pour établir les activités du CYP450.

Les paramètres pharmacocinétiques tels que la clairance orale, la clairance métabolique et la clairance rénale seront déterminés par une analyse non compartimentale. Les ratios métaboliques seront calculés et comparés entre trois groupes de sujets.