Оценка активности CYP450 у пациентов с диабетом по сравнению с субъектами без диабета

Пациентам с диабетом 2 типа (СД2) требуются различные терапевтические подходы (диета, физические упражнения и лекарственные препараты) для обеспечения гликемического контроля при минимизации риска гипогликемии. T2D также связан с сосудистыми заболеваниями, требующими применения нескольких препаратов для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая практика показывает, что у пациентов с СД2 наблюдается сильно различающийся ответ на различные препараты. Различные дозировки и эффекты наблюдаются для таких препаратов, как клопидогрель, варфарин, циклоспорин и такролимус, а также для антигипертензивных, гипохолестеринемических и противодиабетических препаратов. Эти наблюдения убедительно свидетельствуют о том, что СД2 модулирует факторы, регулирующие расположение и/или действие лекарств.

Гипотеза, лежащая в основе этого предложения, такова: СД2 и его аномалии изменяют экспрессию и активность CYP450, участвующих в распределении лекарств, используемых для лечения СД2 и связанных с ним сопутствующих заболеваний.

Общая цель этого проекта — исследовать влияние СД2 на активность нескольких изоферментов CYP450. Основная цель: сравнить активность CYP450 у пациентов с диабетом и без него после однократного перорального приема коктейля пробных препаратов CYP450. Вторичная цель: оценить и сравнить активность CYP450 в соответствии с гликемическим контролем (пациенты с СД2 с хорошим гликемическим контролем, пациенты с СД2 с плохим гликемическим контролем и здоровые субъекты без диабета).

Дизайн исследования; Пациенты (n=126) будут разделены на 3 группы: I группа, 42 человека с подтвержденным СД2 с уровнем HbA1c ≤7,0; Группа II, 42 пациента с плохим гликемическим контролем, HbA1c>7,0, и группа III, 42 здоровых человека, не страдающих СД2, сопоставимых по полу. Этот дизайн позволит нам сравнить активность CYP450 у пациентов с СД2 с хорошим гликемическим контролем, у пациентов с СД2 с плохим гликемическим контролем и у здоровых людей без диабета. Участники должны быть ≥18 лет, с индексом массы тела ≤35 и быть некурящими (> 3 месяцев). Субъекты будут набраны в амбулаторной клинике CHUM. Диагноз СД2 будет установлен в соответствии с канадскими клиническими рекомендациями. После ночного голодания участники будут госпитализированы в Отдел клинических исследований CRCHUM (они не будут госпитализированы). Субъекты получат коктейль CRCHUM-MT; 100 мг кофеина, 100 мг бупропиона, 250 мг толбутамида, 20 мг омепразола, 30 мг декстрометорфана и 2 мг мидазолама для фенотипирования CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2B6, 2D6 и 3A4/5 соответственно. Серийные образцы крови будут взяты, а моча собрана в течение 8 часов после введения препарата. В конце дня исследования субъекты будут выписаны из отдела клинических исследований CRCHUM, им будет дана пероральная доза 250 мг хлорзоксазона (CYP2E1), а моча будет собираться в течение ночи в течение 12 часов.

Образец крови будет взят для фармакогенетического анализа на соответствующие ферменты, метаболизирующие лекарство. Дополнительные образцы крови будут взяты непосредственно перед введением коктейля для измерения уровней инсулина, гликемии и HbA1c, биомаркеров и маркеров воспаления.

Субъекты будут проинструктированы не принимать какие-либо лекарства, продукты, содержащие кофеин или теобромин, утром в день исследования. Их обычные лекарства будут вводиться через 4 часа после приема коктейля, если это указано. Субъекты, у которых наши препараты-маркеры-зонды используются ежедневно, по-прежнему будут зарегистрированы как метаболические коэффициенты, и им будет определено установить активность CYP450.

Фармакокинетические параметры, такие как пероральный клиренс, метаболический клиренс и почечный клиренс, будут определяться некомпартментным анализом. Метаболические коэффициенты будут рассчитаны и сравнены между тремя группами субъектов.