당뇨병 환자 대 비당뇨병 피험자의 CYP450 활성 평가

제2형 당뇨병(T2D) 환자는 저혈당의 위험을 최소화하면서 혈당 조절을 보장하기 위해 다양한 치료적 접근(식이요법, 운동 및 약물)이 필요합니다. T2D는 또한 심혈관 합병증을 예방하기 위해 여러 약물을 필요로 하는 혈관 이환율과 관련이 있습니다. 임상 실습에 따르면 T2D 환자는 다양한 약물에 대해 매우 다양한 반응을 보입니다. 클로피도그렐, 와파린, 사이클로스포린 및 타크롤리무스와 같은 약물과 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제 및 항당뇨병제에 대해 다양한 약물 용량 및 효과가 관찰됩니다. 이러한 관찰은 T2D가 약물 처분 및/또는 약물 효과를 조절하는 요인을 조절한다는 것을 강력하게 시사합니다.

이 제안의 기초가 되는 가설은 다음과 같습니다. T2D 및 그 이상은 T2D 및 관련 동반 질환을 치료하는 데 사용되는 약물의 처리와 관련된 CYP450의 발현 및 활동을 변경합니다.

이 프로젝트의 전반적인 목적은 여러 CYP450 동위 효소의 활성에 대한 T2D의 영향을 조사하는 것입니다. 1차 목적: CYP450 탐침 약물 칵테일을 단일 경구 투여한 후 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 사이의 CYP450 활성을 비교하기 위함. 2차 목적: 혈당 조절에 따른 CYP450 활성을 평가하고 비교하기 위함(혈당 조절이 양호한 제2형 당뇨병 환자, 혈당 조절이 불량한 제2형 당뇨병 환자, 당뇨병이 없는 건강한 피험자).

연구 설계; 환자(n=126)는 3개의 그룹을 구성하기 위해 모집될 것이다: 그룹 I, HbA1c ≤7.0을 갖는 42명의 확인된 T2D; 그룹 II, 혈당 조절이 불량한 HbA1c>7.0 환자 42명, 그룹 III, 성별 일치 비-T2D 건강한 피험자 42명. 이 설계를 통해 혈당 조절이 우수한 T2D 환자, 혈당 조절이 불량한 T2D 환자 및 당뇨병이 없는 건강한 피험자 간의 CYP450 활동을 비교할 수 있습니다. 참가자는 18세 이상, 체중 지수 ≤35, 비흡연자(>3개월)입니다. CHUM 외래진료소에서 피험자를 모집합니다. T2D 진단은 캐나다 임상 지침에 따라 설정됩니다. 하룻밤 금식 후 참가자는 CRCHUM의 임상 연구 부서에 입원하게 됩니다(입원하지 않음). 피험자는 CRCHUM-MT 칵테일을 받게 됩니다. CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2B6, 2D6 및 3A4/5 각각에 대한 표현형에 대한 100mg 카페인, 100mg 부프로피온, 250mg 톨부타미드, 20mg 오메프라졸, 30mg 덱스트로메토르판 및 2mg 미다졸람. 일련의 혈액 샘플을 채취하고 약물 투여 후 8시간 동안 소변을 수집합니다. 연구 종료 시 피험자는 CRCHUM의 임상 연구실에서 퇴원하고 클로르족사존(CYP2E1) 250mg을 경구 투여하고 12시간 동안 밤새 소변을 채취합니다.

관련 약물 대사 효소에 대한 약물유전학적 분석을 위해 혈액 샘플을 채취합니다. 추가 혈액 샘플은 인슐린, 혈당 및 HbA1c 수치, 바이오마커 및 염증 마커를 측정하기 위해 칵테일 투여 직전에 수집됩니다.

피험자는 연구 당일 아침에 약물, 카페인 또는 테오브로민 함유 제품을 복용하지 않도록 지시받을 것입니다. 지시에 따라 칵테일을 투여한 후 4시간 후에 일반 약물을 투여합니다. 우리의 프로브 마커 약물이 매일 사용되는 피험자는 여전히 대사율로 등록되고 CYP450 활성을 설정하도록 결정됩니다.

경구 클리어런스, 대사 클리어런스 및 신장 클리어런스와 같은 약동학 파라미터는 비구획 분석에 의해 결정될 것이다. 세 그룹의 피험자 간에 대사 비율을 계산하고 비교합니다.