Evaluatie van CYP450-activiteiten bij diabetespatiënten versus niet-diabetische proefpersonen

Patiënten met diabetes type 2 (T2D) hebben verschillende therapeutische benaderingen nodig (dieet, lichaamsbeweging en medicijnen) om de glykemische controle te verzekeren en tegelijkertijd het risico op hypoglykemie te minimaliseren. T2D wordt ook in verband gebracht met vasculaire morbiditeiten die meerdere geneesmiddelen noodzakelijk maken om cardiovasculaire complicaties te voorkomen. De klinische praktijk laat zien dat T2D-patiënten zeer wisselende reacties op verschillende medicijnen vertonen. Variabele geneesmiddeldoseringen en effecten worden waargenomen voor geneesmiddelen zoals clopidogrel, warfarine, ciclosporine en tacrolimus, evenals voor antihypertensiva, cholesterolverlagende en antidiabetica. Deze waarnemingen suggereren sterk dat T2D factoren moduleert die de beschikbaarheid van geneesmiddelen en/of de effecten van geneesmiddelen reguleren.

De hypothese die ten grondslag ligt aan dit voorstel is: T2D en zijn afwijkingen veranderen de expressie en activiteiten van CYP450's die betrokken zijn bij de dispositie van geneesmiddelen die worden gebruikt om T2D en bijbehorende comorbiditeiten te behandelen.

De algemene doelstelling van dit project is het onderzoeken van de effecten van T2D op de activiteit van verschillende CYP450-iso-enzymen. Primaire doelstelling: CYP450-activiteiten vergelijken tussen diabetische en niet-diabetische proefpersonen na een enkele orale toediening van een cocktail van CYP450-sondegeneesmiddelen. Het secundaire doel: CYP450-activiteiten evalueren en vergelijken volgens de glykemische controle (T2D-patiënten met goede glykemische controle; T2D-patiënten met slechte glykemische controle; en niet-diabetische gezonde proefpersonen).

Studie ontwerp; Patiënten (n=126) zullen worden gerekruteerd om 3 groepen te vormen: Groep I, 42 bevestigde T2D met HbA1c ≤7,0; Groep II, 42 patiënten met slechte glykemische controle HbA1c>7.0, en Groep III, 42 qua geslacht overeenkomende niet-T2D gezonde proefpersonen. Dit ontwerp stelt ons in staat om CYP450-activiteiten te vergelijken tussen T2D-patiënten met een goede glykemische controle, T2D-patiënten met een slechte glykemische controle en niet-diabetische gezonde proefpersonen. Deelnemers zullen ≥18 jaar oud zijn, met een lichaamsgewichtindex ≤35, en niet-rokers zijn (>3 maanden). Proefpersonen worden geworven op de CHUM-polikliniek. De T2D-diagnose zal worden vastgesteld volgens de Canadese klinische richtlijnen. Na een nacht vasten, worden de deelnemers opgenomen in de CRCHUM's Clinical Research Unit (ze worden niet in het ziekenhuis opgenomen). Proefpersonen krijgen de CRCHUM-MT-cocktail; 100 mg cafeïne, 100 mg bupropion, 250 mg tolbutamide, 20 mg omeprazol, 30 mg dextromethorfan en 2 mg midazolam tot fenotype voor respectievelijk CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2B6, 2D6 en 3A4/5. Er zullen seriële bloedmonsters worden afgenomen en urine worden verzameld gedurende 8 uur na toediening van het geneesmiddel. Aan het einde van de studiedag worden de proefpersonen ontslagen uit de CRCHUM's Clinical Research Unit en wordt gedurende 12 uur een orale dosis van 250 mg chloorzoxazon (CYP2E1) gegeven en gedurende de nacht urine verzameld.

Er zal een bloedmonster worden genomen voor farmacogenetische analyse voor relevante geneesmiddelmetaboliserende enzymen. Vlak voor de toediening van de cocktail worden extra bloedmonsters genomen om insuline, glykemie en HbA1c-waarden, biomarkers en ontstekingsmarkers te meten.

De proefpersonen krijgen de instructie om op de ochtend van de studiedag geen medicatie, cafeïne of theobromine-bevattende producten in te nemen. Indien geïndiceerd wordt hun reguliere medicatie 4 uur na toediening van de cocktail toegediend. De proefpersonen bij wie onze probe-markergeneesmiddelen dagelijks worden gebruikt, zullen nog steeds worden geregistreerd als metabole ratio's en er zal worden bepaald om CYP450-activiteiten vast te stellen.

Farmacokinetische parameters zoals orale klaring, metabole klaring en renale klaring zullen worden bepaald door middel van niet-compartimentele analyse. Metabolische ratio's zullen worden berekend en vergeleken tussen drie groepen proefpersonen.