Valutazione delle attività del CYP450 nei pazienti diabetici rispetto ai soggetti non diabetici

I pazienti con diabete di tipo 2 (T2D) richiedono vari approcci terapeutici (dieta, esercizio fisico e farmaci) per garantire il controllo glicemico riducendo al minimo il rischio di ipoglicemia. Il T2D è anche associato a morbilità vascolari che richiedono più farmaci per prevenire le complicanze cardiovascolari. La pratica clinica rivela che i pazienti con T2D mostrano risposte molto variabili a diversi farmaci. Dosaggi ed effetti variabili dei farmaci si osservano per farmaci come clopidogrel, warfarin, ciclosporina e tacrolimus, nonché per farmaci antiipertensivi, ipocolesterolemizzanti e antidiabetici. Queste osservazioni suggeriscono fortemente che il T2D modula i fattori che regolano la disponibilità del farmaco e/o gli effetti del farmaco.

L'ipotesi alla base di questa proposta è: il T2D e le sue anomalie alterano l'espressione e le attività dei CYP450 coinvolti nella disposizione dei farmaci usati per trattare il T2D e le comorbidità associate.

L'obiettivo generale di questo progetto è quello di studiare gli effetti del T2D sull'attività di diversi isoenzimi CYP450. Obiettivo primario: confrontare le attività del CYP450 tra soggetti diabetici e non diabetici dopo una singola somministrazione orale di un cocktail di farmaci sonda del CYP450. L'obiettivo secondario: valutare e confrontare le attività del CYP450 in base al controllo glicemico (pazienti T2D con un buon controllo glicemico; pazienti T2D con scarso controllo glicemico; e soggetti sani non diabetici).

Progettazione dello studio; I pazienti (n=126) verranno reclutati per costituire 3 gruppi: Gruppo I, 42 T2D confermato con HbA1c ≤7.0; Gruppo II, 42 pazienti con scarso controllo glicemico HbA1c>7.0, e Gruppo III, 42 soggetti sani non T2D appaiati per sesso. Questo disegno ci consentirà di confrontare le attività del CYP450 tra pazienti T2D con un buon controllo glicemico, pazienti T2D con scarso controllo glicemico e soggetti sani non diabetici. I partecipanti avranno ≥18 anni, con un indice di peso corporeo ≤35 e saranno non fumatori (> 3 mesi). I soggetti saranno reclutati presso la clinica ambulatoriale CHUM. La diagnosi di T2D sarà stabilita secondo le linee guida cliniche canadesi. Dopo un digiuno notturno, i partecipanti saranno ammessi all'Unità di ricerca clinica del CRCHUM (non saranno ricoverati in ospedale). I soggetti riceveranno il cocktail CRCHUM-MT; 100 mg di caffeina, 100 mg di bupropione, 250 mg di tolbutamide, 20 mg di omeprazolo, 30 mg di destrometorfano e 2 mg di midazolam al fenotipo per CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2B6, 2D6 e 3A4/5, rispettivamente. Verranno prelevati campioni di sangue in serie e raccolte le urine nelle 8 ore successive alla somministrazione del farmaco. Alla fine della giornata di studio, i soggetti verranno dimessi dall'Unità di ricerca clinica del CRCHUM e verrà somministrata una dose orale di 250 mg di clorzossazone (CYP2E1) e l'urina verrà raccolta durante la notte per 12 ore.

Verrà prelevato un campione di sangue per l'analisi farmacogenetica per gli enzimi che metabolizzano i farmaci rilevanti. Ulteriori campioni di sangue saranno raccolti appena prima della somministrazione del cocktail per misurare i livelli di insulina, glicemia e HbA1c, biomarcatori e marcatori infiammatori.

I soggetti saranno istruiti a non assumere alcun farmaco, caffeina o prodotti contenenti teobromina la mattina del giorno di studio. Il loro farmaco regolare verrà somministrato 4 ore dopo la somministrazione del cocktail, se indicato. I soggetti in cui i nostri farmaci marker sonda vengono utilizzati quotidianamente saranno ancora arruolati come rapporti metabolici e saranno determinati per stabilire le attività del CYP450.

I parametri farmacocinetici come la clearance orale, la clearance metabolica e la clearance renale saranno determinati mediante analisi non compartimentale. I rapporti metabolici saranno calcolati e confrontati tra tre gruppi di soggetti.