Avaliação das atividades do CYP450 em pacientes diabéticos vs. indivíduos não diabéticos

Pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) requerem várias abordagens terapêuticas (dieta, exercícios e medicamentos) para garantir o controle glicêmico, minimizando o risco de hipoglicemia. O DM2 também está associado a morbidades vasculares que requerem múltiplos medicamentos para prevenir complicações cardiovasculares. A prática clínica revela que os pacientes com DM2 apresentam respostas altamente variáveis ​​a diferentes medicamentos. Dosagens e efeitos variáveis ​​de drogas são observados para drogas como clopidogrel, varfarina, ciclosporina e tacrolimus, bem como para drogas anti-hipertensivas, redutoras de colesterol e antidiabéticas. Essas observações sugerem fortemente que o DM2 modula os fatores que regulam a disposição e/ou os efeitos das drogas.

A hipótese subjacente a esta proposta é: o DM2 e suas anormalidades alteram a expressão e as atividades dos CYP450s envolvidos na disposição de drogas usadas para tratar o DM2 e comorbidades associadas.

O objetivo geral deste projeto é investigar os efeitos do DM2 na atividade de várias isoenzimas CYP450. Objetivo primário: Comparar as atividades do CYP450 entre indivíduos diabéticos e não diabéticos após uma única administração oral de um coquetel de drogas sonda CYP450. O objetivo secundário: Avaliar e comparar as atividades do CYP450 de acordo com o controle glicêmico (pacientes DT2 com bom controle glicêmico; pacientes DT2 com controle glicêmico ruim; e indivíduos saudáveis ​​não diabéticos).

Design de estudo; Os pacientes (n=126) serão recrutados para constituir 3 grupos: Grupo I, 42 DM2 confirmado com HbA1c ≤7,0; Grupo II, 42 pacientes com baixo controle glicêmico HbA1c>7,0, e Grupo III, 42 indivíduos saudáveis ​​não-DM2 pareados por sexo. Este projeto nos permitirá comparar as atividades do CYP450 entre pacientes com DM2 com bom controle glicêmico, pacientes com DM2 com controle glicêmico ruim e indivíduos saudáveis ​​não diabéticos. Os participantes terão ≥18 anos, índice de peso corporal ≤35 e não fumantes (>3 meses). Os indivíduos serão recrutados no ambulatório do CHUM. O diagnóstico de DM2 será estabelecido de acordo com as diretrizes clínicas canadenses. Após jejum noturno, os participantes serão internados na Unidade de Pesquisa Clínica do CRCHUM (não serão internados). Os sujeitos receberão o coquetel CRCHUM-MT; 100mg de cafeína, 100mg de bupropiona, 250mg de tolbutamida, 20mg de omeprazol, 30mg de dextrometorfano e 2mg de midazolam para fenótipo para CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2B6, 2D6 e 3A4/5, respectivamente. Amostras seriadas de sangue serão colhidas e a urina coletada durante 8 horas após a administração do medicamento. No final do dia de estudo, os indivíduos receberão alta da Unidade de Pesquisa Clínica do CRCHUM e uma dose oral de 250mg de clorzoxazona (CYP2E1) será administrada e a urina coletada durante a noite por 12 horas.

Uma amostra de sangue será coletada para análise farmacogenética para enzimas metabolizadoras de drogas relevantes. Amostras de sangue adicionais serão coletadas imediatamente antes da administração do coquetel para medir os níveis de insulina, glicemia e HbA1c, biomarcadores e marcadores inflamatórios.

Os indivíduos serão instruídos a não tomar nenhum medicamento, cafeína ou produtos contendo teobromina na manhã do dia do estudo. Sua medicação regular será administrada 4 horas após a administração do coquetel, se indicado. Os indivíduos nos quais nossos medicamentos marcadores de sonda são usados ​​diariamente ainda serão registrados como taxas metabólicas e serão determinados para estabelecer atividades do CYP450.

Parâmetros farmacocinéticos, como depuração oral, depuração metabólica e depuração renal, serão determinados por análise não compartimental. Razões metabólicas serão calculadas e comparadas entre três grupos de indivíduos.