ブスルファンのバイオマーカーを特定するための血液サンプル

この作業の長期的な目標は、造血幹細胞移植 (HCT) レシピエントの全生存率を、メタボロミクスを使用してコンディショニング レジメンおよび/または静脈内 (IV) ブスルファン (BU) 用量をパーソナライズすることによって改善することです。 BU は、大半の HCT コンディショニング レジメンの重要な部分ですが、治療指数は狭いです。低 BU の血漿曝露 (急速なクリアランスによって引き起こされる) は、拒絶反応または再発のリスクの増加と関連しており、高 BU の血漿曝露は、肝毒性のリスクの増加と関連しています。 ターゲット BU 暴露に対する薬物動態 (PK) ベースの投与がしばしば行われますが、再発と毒性の問題が引き続き発生します。 さらに、より短い IV BU コースでは、IV BU をパーソナライズするための代替方法が必要になります。 ただし、IV BU クリアランスは、グルタチオン S-トランスフェラーゼ (GST) A1 および GSTM1 (グルタチオンとの BU 結合における優勢な GST) の多型とは関連していません。 したがって、研究者は、生体内の細胞応答と代謝産物の同定に新たな洞察を提供するメタボロミクス シグネチャが IV BU クリアランスに関連しているという作業仮説を検証しようとしています。 研究者はまず、BU 投与前に得られた内因性メタボロミクスに基づくバイオマーカーが IV BU クリアランスを予測できるかどうかを判断します。 研究者は、ターゲットを絞った (グルタチオン経路) および液体クロマトグラフィー質量分析によるグローバル分析を使用して、内因性バイオマーカーを評価します。 さらに、研究者は、メタボロミクスを使用して、PK ベースの IV BU を受けている患者のガスクロマトグラフィー質量選択的検出と並行して、IV BU 代謝を評価しようとしています。 研究者は、テトラヒドロチオフェン (THT+) の経験に基づいて、8 つの異なる代謝産物の血漿濃度を評価します。 このメタボロミクス研究を補完するために、研究者は IV BU PK、特に年齢と体格に関連する共変量を検証して、メタボロミクス研究の典型的な課題である潜在的な交絡因子の理解の欠如を軽減しようとしています。 FHCRC は 1996 年以来、PK ベースの BU 投与の参照臨床検査室であり、したがって FHCRC の研究者は IV BU PK の最大のデータベースを持っています。 集団薬物動態 (popPK) 分析を使用して、研究者は IV BU PK の共変量を検証し、将来のメタボロミクス研究を導きます。 この popPK 分析は、共変量を使用して IV BU 開始用量 (つまり、PK ベースの投薬前) をより正確に推定し、制限されたサンプリング スケジュールを作成して PK ベースの投薬をより効率的に使用することにより、患者ケアを即座に改善できます。 新しいメタボロミクスベースのバイオマーカーを特定しようとするこれらの補完的な目的は、反応と毒性の間のバランスをとるHCTコンディショニングに対する重大な障壁を克服する可能性があります. 説得力のある予備データに基づいて、研究者は、IV BU を含む HCT レジメンを受けている患者の全生存期間を改善することを目的として、IV BU の開始用量の選択に影響を与える内因性のメタボロミクス シグネチャを特定することを期待しています。