Blodprøver for å identifisere biomarkører av Busulfan

Det langsiktige målet med dette arbeidet er å forbedre den totale overlevelsen hos mottakere av hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HCT) ved å tilpasse deres kondisjoneringsregime og/eller intravenøse (IV) busulfan (BU) doser ved å bruke metabolomikk. BU er en vesentlig del av de fleste HCT-kondisjoneringsregimer, men har en smal terapeutisk indeks; lav BU-plasmaeksponering (forårsaket av rask clearance) er assosiert med økt risiko for avstøtning eller tilbakefall, mens høy BU-plasmaeksponering er assosiert med økt risiko for levertoksisitet. Selv om farmakokinetisk (PK)-basert dosering til en mål BU-eksponering ofte utføres, fortsetter tilbakefall og toksisitet å være problematisk. Videre krever kortere IV BU-kurs alternative metoder for å tilpasse IV BU. IV BU-clearance er imidlertid ikke assosiert med polymorfismer av glutation S-transferase (GST) A1 og GSTM1, de dominerende GST-ene i BU-konjugering med glutation. Derfor søker etterforskere å teste arbeidshypotesen om at metabolomisk signatur, som gir ny innsikt i in vivo cellulær respons og metabolittidentifikasjon, er assosiert med IV BU-clearance. Etterforskere vil først avgjøre om endogene metabolomikkbaserte biomarkører oppnådd før BU-administrasjon kan forutsi IV BU-clearance. Forskere vil evaluere endogene biomarkører ved å bruke en målrettet (glutationbane) og globale analyser via væskekromatografi-massespektroskopi. I tillegg søker etterforskere å evaluere IV BU-metabolisme ved å bruke metabolomikk parallelt med gasskromatografi-masseselektiv deteksjon hos pasienter som får PK-basert IV BU. Forskere vil evaluere plasmakonsentrasjoner av åtte forskjellige metabolitter, basert på deres erfaring med tetrahydrotiofen (THT+). For å komplettere dette metabolomiske arbeidet, søker etterforskere å validere kovariater assosiert med IV BU PK, spesielt alder og kroppsstørrelse, for å dempe en typisk utfordring for metabolomikkforskning: mangelen på forståelse av potensielt forvirrende faktorer. FHCRC har vært et klinisk referanselaboratorium for PK-basert BU-dosering siden 1996, og dermed har FHCRC-forskere den største databasen med IV BU PK. Ved å bruke populasjonsfarmakokinetisk (popPK) analyse, vil etterforskere validere kovariater for IV BU PK for å veilede fremtidige metabolomiske studier. Denne popPK-analysen kan umiddelbart forbedre pasientbehandlingen ved å bruke kovariater for mer nøyaktig å estimere en IV BU-startdose (dvs. før PK-basert dosering) og ved å lage en begrenset prøvetakingsplan for mer effektiv bruk av PK-basert dosering. Disse komplementære målene, som søker å identifisere nye metabolomikkbaserte biomarkører, kan overvinne en kritisk barriere for HCT-kondisjonering av balansering mellom respons og toksisitet. Basert på overbevisende foreløpige data forventer forskerne å identifisere en endogen metabolomisk signatur som vil påvirke valget av en IV BU-startdose med den hensikt å forbedre den totale overlevelsen for pasienter som får IV BU-holdige HCT-regimer.