Campioni di sangue per identificare i biomarcatori di Busulfan

L'obiettivo a lungo raggio di questo lavoro è migliorare la sopravvivenza globale nei destinatari di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT) personalizzando il loro regime di condizionamento e/o le dosi di busulfano (IV) per via endovenosa utilizzando la metabolomica. BU è una parte essenziale della maggior parte dei regimi di condizionamento HCT, ma ha un indice terapeutico ristretto; una bassa esposizione plasmatica a BU (causata da una rapida clearance) è associata a un aumentato rischio di rigetto o recidiva, mentre un'elevata esposizione plasmatica a BU è associata a un aumentato rischio di epatotossicità. Sebbene venga spesso condotto un dosaggio basato sulla farmacocinetica (PK) a un'esposizione BU target, la recidiva e la tossicità continuano a essere problematiche. Inoltre, i corsi IV BU più brevi richiedono metodi alternativi per personalizzare IV BU. La clearance BU IV, tuttavia, non è associata a polimorfismi di glutatione S-transferasi (GST) A1 e GSTM1, i GST predominanti nella coniugazione BU con glutatione. Pertanto, i ricercatori cercano di testare l'ipotesi di lavoro che la firma metabolomica, che fornisce una nuova visione della risposta cellulare in vivo e dell'identificazione del metabolita, sia associata alla clearance della BU IV. Gli investigatori determineranno innanzitutto se i biomarcatori endogeni basati sulla metabolomica ottenuti prima della somministrazione di BU possono prevedere la clearance della BU IV. I ricercatori valuteranno i biomarcatori endogeni utilizzando un'analisi mirata (via del glutatione) e globale mediante cromatografia liquida-spettroscopia di massa. Inoltre, i ricercatori cercano di valutare il metabolismo della BU IV utilizzando la metabolomica in parallelo con il rilevamento selettivo di massa mediante gascromatografia nei pazienti che ricevono BU IV basata su PK. I ricercatori valuteranno le concentrazioni plasmatiche di otto diversi metaboliti, basandosi sulla loro esperienza con il tetraidrotiofene (THT+). Per completare questo lavoro sulla metabolomica, i ricercatori cercano di convalidare le covariate associate alla IV BU PK, in particolare l'età e le dimensioni del corpo, per mitigare una tipica sfida per la ricerca sulla metabolomica: la mancanza di comprensione dei fattori potenzialmente confondenti. FHCRC è stato un laboratorio clinico di riferimento per il dosaggio di BU basato su PK dal 1996 e quindi i ricercatori di FHCRC hanno il più grande database di BU PK IV. Utilizzando l'analisi della farmacocinetica della popolazione (popPK), i ricercatori convalideranno le covariate per IV BU PK per guidare i futuri studi metabolomici. Questa analisi popPK può migliorare immediatamente la cura del paziente utilizzando le covariate per stimare più accuratamente una dose iniziale di BU IV (cioè prima del dosaggio basato su PK) e creando un programma di campionamento limitato per utilizzare in modo più efficiente il dosaggio basato su PK. Questi obiettivi complementari, che cercano di identificare nuovi biomarcatori basati sulla metabolomica, potrebbero superare una barriera critica al condizionamento HCT del bilanciamento tra risposta e tossicità. Sulla base di dati preliminari convincenti, i ricercatori si aspettano di identificare una firma metabolomica endogena che influenzerà la scelta di una dose iniziale di BU IV con l'intenzione di migliorare la sopravvivenza globale per i pazienti che ricevono regimi HCT contenenti BU IV.