Blutproben zur Identifizierung von Biomarkern von Busulfan

Das langfristige Ziel dieser Arbeit ist die Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Empfängern von hämatopoetischen Stammzelltransplantaten (HCT), indem ihr Konditionierungsschema und/oder intravenöse (IV) Busulfan (BU)-Dosen mithilfe von Metabolomik personalisiert werden. BU ist ein wesentlicher Bestandteil der meisten HCT-Konditionierungsschemata, hat aber einen engen therapeutischen Index; Eine niedrige BU-Plasmaexposition (verursacht durch schnelle Clearance) ist mit einem erhöhten Risiko einer Abstoßung oder eines Rückfalls verbunden, während eine hohe BU-Plasmaexposition mit einem erhöhten Risiko einer Hepatotoxizität verbunden ist. Obwohl häufig eine pharmakokinetische (PK)-basierte Dosierung für eine Ziel-BU-Exposition durchgeführt wird, sind Rückfälle und Toxizität weiterhin problematisch. Darüber hinaus erfordern kürzere IV BU-Kurse alternative Methoden zur Personalisierung der IV BU. Die IV-BU-Clearance ist jedoch nicht mit Polymorphismen von Glutathion-S-Transferase (GST) A1 und GSTM1, den vorherrschenden GSTs in der BU-Konjugation mit Glutathion, assoziiert. Daher versuchen die Forscher, die Arbeitshypothese zu testen, dass die metabolomische Signatur, die neue Einblicke in die zelluläre Reaktion in vivo und die Identifizierung von Metaboliten bietet, mit der IV-BU-Clearance assoziiert ist. Die Forscher werden zunächst feststellen, ob endogene, auf Metabolomik basierende Biomarker, die vor der BU-Verabreichung erhalten wurden, die IV-BU-Clearance vorhersagen können. Die Forscher werden endogene Biomarker mithilfe eines gezielten (Glutathion-Weg) und globalen Analysen mittels Flüssigchromatographie-Massenspektroskopie bewerten. Darüber hinaus versuchen die Forscher, den Metabolismus von IV BU unter Verwendung von Metabolomik parallel zum gaschromatographischen massenselektiven Nachweis bei Patienten zu bewerten, die PK-basierte IV BU erhalten. Die Forscher werden die Plasmakonzentrationen von acht verschiedenen Metaboliten bewerten und dabei auf ihren Erfahrungen mit Tetrahydrothiophen (THT+) aufbauen. Um diese metabolomische Arbeit zu ergänzen, versuchen die Forscher, Kovariaten zu validieren, die mit IV BU PK assoziiert sind, insbesondere Alter und Körpergröße, um eine typische Herausforderung für die Metabolomforschung zu mindern: das mangelnde Verständnis potenzieller Störfaktoren. Das FHCRC ist seit 1996 ein klinisches Referenzlabor für PK-basierte BU-Dosierung und somit verfügen die FHCRC-Forscher über die größte Datenbank von IV BU PK. Unter Verwendung einer populationspharmakokinetischen Analyse (popPK) werden die Forscher Kovariaten für IV BU PK validieren, um zukünftige Metabolomikstudien zu leiten. Diese popPK-Analyse kann die Patientenversorgung sofort verbessern, indem Kovariaten verwendet werden, um eine IV-BU-Anfangsdosis (d. h. vor einer PK-basierten Dosierung) genauer abzuschätzen, und indem ein begrenzter Probenahmeplan erstellt wird, um die PK-basierte Dosierung effizienter zu nutzen. Diese komplementären Ziele, die darauf abzielen, neue Metabolomik-basierte Biomarker zu identifizieren, könnten eine kritische Barriere für die HCT-Konditionierung überwinden, nämlich das Gleichgewicht zwischen Reaktion und Toxizität. Basierend auf überzeugenden vorläufigen Daten erwarten die Forscher, eine endogene metabolomische Signatur zu identifizieren, die die Wahl einer IV-BU-Startdosis beeinflussen wird, mit der Absicht, das Gesamtüberleben für Patienten zu verbessern, die IV-BU-haltige HCT-Therapien erhalten.