Verinäytteet busulfaanin biomarkkerien tunnistamiseksi

Tämän työn pitkän aikavälin tavoitteena on parantaa hematopoieettisten kantasolusiirtojen (HCT) saajien yleistä eloonjäämistä personoimalla heidän hoito-ohjelmaansa ja/tai suonensisäisiä (IV) busulfaaniannoksia (BU) metabolomiikan avulla. BU on olennainen osa useimpia HCT-hoito-ohjelmia, mutta sillä on kapea terapeuttinen indeksi; alhainen plasman BU-altistus (johtuen nopeasta puhdistumasta) liittyy lisääntyneeseen hylkimis- tai uusiutumisriskiin, kun taas korkea plasman BU-altistus liittyy lisääntyneeseen maksatoksisuuden riskiin. Vaikka farmakokineettiseen (PK) perustuvaan annosteluun kohderyhmälle altistuminen suoritetaan usein, uusiutuminen ja toksisuus ovat edelleen ongelmallisia. Lisäksi lyhyemmät IV BU-kurssit edellyttävät vaihtoehtoisia menetelmiä IV BU:n personoimiseksi. IV BU-puhdistuma ei kuitenkaan liity glutationi-S-transferaasin (GST) A1:n ja GSTM1:n polymorfismiin, jotka ovat hallitsevia GST:itä BU-konjugaatiossa glutationin kanssa. Siksi tutkijat pyrkivät testaamaan työhypoteesia, jonka mukaan metabolominen allekirjoitus, joka tarjoaa uuden käsityksen in vivo soluvasteesta ja metaboliitin tunnistamisesta, liittyy IV BU-puhdistumaan. Tutkijat määrittävät ensin, voivatko ennen BU:n antamista saadut endogeeniset metabolomiikkaan perustuvat biomarkkerit ennustaa IV BU:n puhdistuman. Tutkijat arvioivat endogeenisiä biomarkkereita käyttämällä kohdennettua (glutationireittiä) ja globaaleja analyysejä nestekromatografia-massaspektroskopian avulla. Lisäksi tutkijat pyrkivät arvioimaan IV BU-aineenvaihduntaa käyttämällä metabolomiikkaa rinnakkain kaasukromatografia-massaselektiivisen havaitsemisen kanssa potilailla, jotka saavat PK-pohjaista IV BU:ta. Tutkijat arvioivat kahdeksan eri metaboliitin pitoisuuksia plasmassa tetrahydrotiofeenista (THT+) saatujen kokemusten perusteella. Täydentääkseen tätä metabolomista työtä tutkijat pyrkivät validoimaan IV BU PK:hen liittyviä kovariaatteja, erityisesti ikää ja kehon kokoa, lieventääkseen tyypillistä metabolomiikan tutkimuksen haastetta: mahdollisesti hämmentäviä tekijöitä. FHCRC on ollut kliininen referenssilaboratorio PK-pohjaiselle BU-annostelulle vuodesta 1996, joten FHCRC:n tutkijoilla on suurin IV BU PK -tietokanta. Käyttämällä populaatiofarmakokineettistä (popPK) analyysiä tutkijat validoivat IV BU PK:n kovariaatit ohjatakseen tulevia metabolomisia tutkimuksia. Tämä popPK-analyysi voi parantaa välittömästi potilaan hoitoa käyttämällä kovariaatteja IV BU-aloitusannoksen arvioimiseksi tarkemmin (eli ennen PK-pohjaista annostelua) ja luomalla rajoitetun näytteenottoaikataulun PK-pohjaisen annostelun tehokkaampaa käyttöä varten. Nämä täydentävät tavoitteet, joilla pyritään tunnistamaan uusia metabolomiikkaan perustuvia biomarkkereita, voisivat voittaa kriittisen esteen HCT:n ehdolle, joka tasapainottaa vasteen ja toksisuuden välillä. Vakavien alustavien tietojen perusteella tutkijat odottavat tunnistavansa endogeenisen metabolomisen allekirjoituksen, joka vaikuttaa IV BU-aloitusannoksen valintaan tarkoituksenaan parantaa potilaiden kokonaiseloonjäämistä, jotka saavat IV BU:ta sisältäviä HCT-hoitoja.