Próbki krwi w celu identyfikacji biomarkerów busulfanu

Dalekosiężnym celem tej pracy jest poprawa całkowitego przeżycia biorców hematopoetycznych komórek macierzystych (HCT) poprzez personalizację ich schematu kondycjonowania i/lub dawek dożylnych (IV) busulfanu (BU) z wykorzystaniem metabolomiki. BU jest istotną częścią większości schematów kondycjonowania HCT, ale ma wąski indeks terapeutyczny; mała ekspozycja na BU w osoczu (spowodowana szybkim klirensem) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem odrzucenia lub nawrotu, podczas gdy wysoka ekspozycja na BU w osoczu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności. Chociaż często prowadzi się dawkowanie oparte na farmakokinetyce (PK) do docelowej ekspozycji na BU, nawrót i toksyczność nadal stanowią problem. Ponadto krótsze kursy IV BU wymagają alternatywnych metod personalizacji IV BU. Klirens IV BU nie jest jednak związany z polimorfizmami S-transferazy glutationowej (GST) A1 i GSTM1, dominującymi GST w koniugacji BU z glutationem. Dlatego badacze starają się przetestować hipotezę roboczą, że sygnatura metabolomiczna, która zapewnia nowy wgląd w odpowiedź komórkową in vivo i identyfikację metabolitów, jest związana z klirensem IV BU. Badacze najpierw ustalą, czy endogenne biomarkery oparte na metabolomice uzyskane przed podaniem BU mogą przewidzieć klirens IV BU. Naukowcy ocenią endogenne biomarkery za pomocą analiz ukierunkowanych (ścieżka glutationowa) i globalnych za pomocą chromatografii cieczowej ze spektroskopią mas. Ponadto badacze starają się ocenić metabolizm IV BU za pomocą metabolomiki równolegle z selektywną detekcją masy metodą chromatografii gazowej u pacjentów otrzymujących IV BU oparte na PK. Naukowcy ocenią stężenia ośmiu różnych metabolitów w osoczu, opierając się na swoich doświadczeniach z tetrahydrotiofenem (THT+). Aby uzupełnić tę pracę metabolomiczną, badacze starają się zweryfikować współzmienne związane z IV BU PK, w szczególności wiek i rozmiar ciała, aby złagodzić typowe wyzwanie dla badań metabolomicznych: brak zrozumienia potencjalnie zakłócających czynników. FHCRC jest referencyjnym laboratorium klinicznym zajmującym się dawkowaniem BU w oparciu o PK od 1996 r., w związku z czym badacze FHCRC dysponują największą bazą danych IV BU PK. Korzystając z analizy farmakokinetyki populacyjnej (popPK), badacze zweryfikują współzmienne dla IV BU PK, aby kierować przyszłymi badaniami metabolomicznymi. Ta analiza popPK może natychmiast poprawić opiekę nad pacjentem, wykorzystując współzmienne do dokładniejszego oszacowania dawki początkowej IV BU (tj. Te uzupełniające się cele, które mają na celu identyfikację nowych biomarkerów opartych na metabolomice, mogą pokonać krytyczną barierę warunkującą HCT polegającą na zrównoważeniu odpowiedzi i toksyczności. W oparciu o przekonujące dane wstępne, naukowcy spodziewają się zidentyfikować endogenną sygnaturę metabolomiczną, która wpłynie na wybór dawki początkowej IV BU z zamiarem poprawy całkowitego przeżycia pacjentów otrzymujących schematy HCT zawierające IV BU.