Vzorky krve k identifikaci biomarkerů busulfanu

Dlouhodobým cílem této práce je zlepšit celkové přežití u příjemců transplantace hematopoetických kmenových buněk (HCT) přizpůsobením jejich přípravného režimu a/nebo intravenózních (IV) dávek busulfanu (BU) pomocí metabolomiky. BU je nezbytnou součástí většiny kondicionačních režimů HCT, ale má úzký terapeutický index; nízká plazmatická expozice BU (způsobená rychlou clearance) je spojena se zvýšeným rizikem odmítnutí nebo relapsu, zatímco vysoká plazmatická expozice BU je spojena se zvýšeným rizikem hepatotoxicity. Ačkoli se často provádí dávkování založené na farmakokinetice (PK) k cílové expozici BU, relaps a toxicita jsou i nadále problematické. Navíc kratší IV BU kurzy vyžadují alternativní metody personalizace IV BU. IV clearance BU však není spojena s polymorfismy glutathion S-transferázy (GST) A1 a GSTM1, převládajícími GST v konjugaci BU s glutathionem. Vyšetřovatelé se proto snaží otestovat pracovní hypotézu, že metabolomický podpis, který poskytuje nový pohled na in vivo buněčnou odpověď a identifikaci metabolitů, je spojen s clearance IV BU. Vyšetřovatelé nejprve určí, zda endogenní biomarkery založené na metabolomice získané před podáním BU mohou předpovědět vymizení BU IV. Výzkumníci budou hodnotit endogenní biomarkery pomocí cílené (glutathionové dráhy) a globálních analýz pomocí kapalinové chromatografie-hmotnostní spektroskopie. Kromě toho se výzkumníci snaží vyhodnotit metabolismus IV BU pomocí metabolomiky paralelně s plynovou chromatografií-hmotnostně selektivní detekcí u pacientů dostávajících IV BU na bázi PK. Výzkumníci vyhodnotí plazmatické koncentrace osmi různých metabolitů na základě svých zkušeností s tetrahydrothiofenem (THT+). K doplnění této metabolomické práce se výzkumníci snaží ověřit kovariáty spojené s IV BU PK, konkrétně věk a velikost těla, aby zmírnili typický problém pro výzkum metabolomiky: nedostatek porozumění potenciálně matoucím faktorům. FHCRC je referenční klinickou laboratoří pro dávkování BU na bázi PK od roku 1996, a proto mají výzkumníci FHCRC největší databázi IV BU PK. Pomocí populační farmakokinetické (popPK) analýzy budou výzkumníci validovat kovariáty pro IV BU PK jako vodítko pro budoucí metabolomické studie. Tato popPK analýza může okamžitě zlepšit péči o pacienty použitím kovariát k přesnějšímu odhadu počáteční dávky IV BU (tj. před dávkováním na základě PK) a vytvořením omezeného schématu odběru vzorků pro efektivnější využití dávkování na základě PK. Tyto doplňkové cíle, které se snaží identifikovat nové biomarkery založené na metabolomice, by mohly překonat kritickou překážku pro HCT podmínění rovnováhy mezi odpovědí a toxicitou. Na základě přesvědčivých předběžných údajů vědci očekávají, že identifikují endogenní metabolomický podpis, který ovlivní výběr počáteční dávky IV BU se záměrem zlepšit celkové přežití u pacientů, kteří dostávají režimy HCT obsahující IV BU.