Amostras de sangue para identificar biomarcadores de busulfan

O objetivo de longo alcance deste trabalho é melhorar a sobrevida global em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (HCT), personalizando seu regime de condicionamento e/ou doses intravenosas (IV) de busulfan (BU) usando metabolômica. BU é uma parte essencial da maioria dos regimes de condicionamento HCT, mas tem um índice terapêutico estreito; a baixa exposição ao plasma BU (causada pela eliminação rápida) está associada a um risco aumentado de rejeição ou recaída, enquanto a alta exposição ao plasma BU está associada a um risco aumentado de hepatotoxicidade. Embora a dosagem baseada em farmacocinética (PK) para uma exposição alvo de BU seja frequentemente conduzida, a recaída e a toxicidade continuam a ser problemáticas. Além disso, cursos mais curtos de IV BU exigem métodos alternativos para personalizar o IV BU. A eliminação de BU IV, no entanto, não está associada a polimorfismos de glutationa S-transferase (GST) A1 e GSTM1, os GSTs predominantes na conjugação de BU com glutationa. Portanto, os investigadores procuram testar a hipótese de trabalho de que a assinatura metabolômica, que fornece uma nova visão sobre a resposta celular in vivo e a identificação do metabólito, está associada à depuração de BU IV. Os investigadores determinarão primeiro se os biomarcadores endógenos baseados em metabolômica obtidos antes da administração de BU podem prever a depuração de BU IV. Os pesquisadores avaliarão biomarcadores endógenos usando uma análise direcionada (via da glutationa) e global por cromatografia líquida e espectroscopia de massa. Além disso, os investigadores procuram avaliar o metabolismo IV BU usando metabolômica em paralelo com detecção seletiva de massa por cromatografia gasosa em pacientes recebendo IV BU baseado em PK. Os pesquisadores avaliarão as concentrações plasmáticas de oito metabólitos diferentes, com base em sua experiência com o tetrahidrotiofeno (THT+). Para complementar este trabalho metabolômico, os investigadores procuram validar as covariáveis ​​associadas ao IV BU PK, especificamente idade e tamanho corporal, para mitigar um desafio típico da pesquisa metabolômica: a falta de compreensão de fatores potencialmente confusos. O FHCRC é um laboratório clínico de referência para dosagem de BU baseada em PK desde 1996 e, portanto, os pesquisadores do FHCRC têm o maior banco de dados de IV BU PK. Usando a análise farmacocinética populacional (popPK), os investigadores validarão covariáveis ​​para IV BU PK para orientar futuros estudos metabolômicos. Essa análise popPK pode melhorar imediatamente o atendimento ao paciente usando covariáveis ​​para estimar com mais precisão uma dose inicial de IV BU (ou seja, antes da dosagem baseada em PK) e criando um cronograma de amostragem limitado para usar com mais eficiência a dosagem baseada em PK. Esses objetivos complementares, que buscam identificar novos biomarcadores baseados em metabolômica, podem superar uma barreira crítica ao condicionamento do HCT de equilíbrio entre resposta e toxicidade. Com base em dados preliminares convincentes, os pesquisadores esperam identificar uma assinatura metabolômica endógena que influenciará a escolha de uma dose inicial de BU IV com a intenção de melhorar a sobrevida geral de pacientes que recebem regimes de HCT contendo BU IV.