Échantillons sanguins pour identifier les biomarqueurs du busulfan

L'objectif à long terme de ce travail est d'améliorer la survie globale des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (HCT) en personnalisant leur régime de conditionnement et/ou les doses intraveineuses (IV) de busulfan (BU) à l'aide de la métabolomique. L'UB est une partie essentielle de la majorité des régimes de conditionnement HCT, mais a un index thérapeutique étroit ; une faible exposition plasmatique à l'UB (causée par une clairance rapide) est associée à un risque accru de rejet ou de rechute, tandis qu'une forte exposition plasmatique à l'UB est associée à un risque accru d'hépatotoxicité. Bien que le dosage basé sur la pharmacocinétique (PK) à une exposition cible à l'UB soit souvent effectué, la rechute et la toxicité continuent d'être problématiques. En outre, des cours plus courts IV BU nécessitent des méthodes alternatives pour personnaliser IV BU. Cependant, la clairance IV de l'UB n'est pas associée aux polymorphismes de la glutathion S-transférase (GST) A1 et GSTM1, les GST prédominantes dans la conjugaison de l'UB avec le glutathion. Par conséquent, les chercheurs cherchent à tester l'hypothèse de travail selon laquelle la signature métabolomique, qui fournit un nouvel aperçu de la réponse cellulaire in vivo et de l'identification des métabolites, est associée à la clairance de l'UB IV. Les enquêteurs détermineront d'abord si les biomarqueurs endogènes basés sur la métabolomique obtenus avant l'administration de l'UB peuvent prédire la clairance de l'UB par IV. Les chercheurs évalueront des biomarqueurs endogènes à l'aide d'analyses ciblées (voie du glutathion) et globales par chromatographie liquide-spectroscopie de masse. En outre, les chercheurs cherchent à évaluer le métabolisme de l'UB IV en utilisant la métabolomique en parallèle avec la détection sélective de masse par chromatographie en phase gazeuse chez les patients recevant de l'UB IV à base de PK. Les chercheurs évalueront les concentrations plasmatiques de huit métabolites différents, en s'appuyant sur leur expérience avec le tétrahydrothiophène (THT+). Pour compléter ce travail métabolomique, les chercheurs cherchent à valider les covariables associées à IV BU PK, en particulier l'âge et la taille corporelle, afin d'atténuer un défi typique pour la recherche en métabolomique : le manque de compréhension des facteurs potentiellement confondants. Le FHCRC est un laboratoire clinique de référence pour le dosage de l'UB basé sur la PK depuis 1996 et, par conséquent, les chercheurs du FHCRC disposent de la plus grande base de données de IV BU PK. À l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population (popPK), les chercheurs valideront les covariables pour IV BU PK afin de guider les futures études métabolomiques. Cette analyse popPK peut immédiatement améliorer les soins aux patients en utilisant des covariables pour estimer plus précisément une dose initiale d'UB IV (c'est-à-dire avant le dosage basé sur PK) et en créant un calendrier d'échantillonnage limité pour utiliser plus efficacement le dosage basé sur PK. Ces objectifs complémentaires, qui visent à identifier de nouveaux biomarqueurs basés sur la métabolomique, pourraient surmonter un obstacle critique au conditionnement HCT de l'équilibre entre la réponse et la toxicité. Sur la base de données préliminaires convaincantes, les chercheurs s'attendent à identifier une signature métabolomique endogène qui influencera le choix d'une dose initiale d'UB IV dans le but d'améliorer la survie globale des patients recevant des schémas thérapeutiques HCT contenant de l'UB IV.