Muestras de sangre para identificar biomarcadores de busulfán

El objetivo a largo plazo de este trabajo es mejorar la supervivencia general en los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas (HCT) mediante la personalización de su régimen de acondicionamiento y/o dosis de busulfán (BU) por vía intravenosa (IV) mediante metabolómica. BU es una parte esencial de la mayoría de los regímenes de acondicionamiento de HCT, pero tiene un índice terapéutico estrecho; la exposición plasmática baja de BU (causada por una depuración rápida) se asocia con un mayor riesgo de rechazo o recaída, mientras que la exposición plasmática alta de BU se asocia con un mayor riesgo de hepatotoxicidad. Aunque a menudo se lleva a cabo una dosificación basada en la farmacocinética (PK) para una exposición objetivo de BU, la recaída y la toxicidad continúan siendo problemáticas. Además, los cursos IV BU más cortos requieren métodos alternativos para personalizar IV BU. Sin embargo, la eliminación de BU IV no está asociada con polimorfismos de glutatión S-transferasa (GST) A1 y GSTM1, las GST predominantes en la conjugación de BU con glutatión. Por lo tanto, los investigadores buscan probar la hipótesis de trabajo de que la firma metabolómica, que proporciona una visión novedosa de la respuesta celular in vivo y la identificación de metabolitos, está asociada con la eliminación de BU IV. Los investigadores primero determinarán si los biomarcadores basados ​​en la metabolómica endógena obtenidos antes de la administración de BU pueden predecir la eliminación de BU IV. Los investigadores evaluarán los biomarcadores endógenos mediante un análisis específico (vía del glutatión) y global mediante cromatografía líquida-espectroscopia de masas. Además, los investigadores buscan evaluar el metabolismo de BU IV utilizando metabolómica en paralelo con cromatografía de gases-detección selectiva de masas en pacientes que reciben BU IV basado en PK. Los investigadores evaluarán las concentraciones plasmáticas de ocho metabolitos diferentes, basándose en su experiencia con el tetrahidrotiofeno (THT+). Para complementar este trabajo metabolómico, los investigadores buscan validar las covariables asociadas con IV BU PK, específicamente la edad y el tamaño corporal, para mitigar un desafío típico para la investigación metabolómica: la falta de comprensión de los posibles factores de confusión. FHCRC ha sido un laboratorio clínico de referencia para la dosificación de BU basada en PK desde 1996 y, por lo tanto, los investigadores de FHCRC tienen la base de datos más grande de IV BU PK. Utilizando el análisis de farmacocinética poblacional (popPK), los investigadores validarán las covariables para IV BU PK para guiar futuros estudios metabolómicos. Este análisis popPK puede mejorar inmediatamente la atención del paciente mediante el uso de covariables para estimar con mayor precisión una dosis inicial de IV BU (es decir, antes de la dosificación basada en PK) y mediante la creación de un programa de muestreo limitado para utilizar de manera más eficiente la dosificación basada en PK. Estos objetivos complementarios, que buscan identificar nuevos biomarcadores basados ​​en la metabolómica, podrían superar una barrera crítica para el condicionamiento HCT del equilibrio entre la respuesta y la toxicidad. Con base en datos preliminares convincentes, los investigadores esperan identificar una firma metabolómica endógena que influirá en la elección de una dosis inicial de BU IV con la intención de mejorar la supervivencia general de los pacientes que reciben regímenes de HCT que contienen BU IV.