Bloedmonsters om biomarkers van busulfan te identificeren

Het langetermijndoel van dit werk is het verbeteren van de algehele overleving bij ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantatie (HCT) door hun conditioneringsregime en / of intraveneuze (IV) busulfan (BU) -doses te personaliseren met behulp van metabolomics. BU is een essentieel onderdeel van de meeste HCT-conditioneringsregimes, maar heeft een smalle therapeutische index; lage BU-plasmablootstelling (veroorzaakt door snelle klaring) wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op afstoting of terugval, terwijl hoge BU-plasmablootstelling in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op hepatotoxiciteit. Hoewel op farmacokinetiek (PK) gebaseerde dosering voor een doel-BU-blootstelling vaak wordt uitgevoerd, blijven terugval en toxiciteit problematisch. Bovendien vereisen kortere IV BU-cursussen alternatieve methoden om IV BU te personaliseren. IV BU-klaring is echter niet geassocieerd met polymorfismen van glutathion S-transferase (GST) A1 en GSTM1, de overheersende GST's in BU-conjugatie met glutathion. Daarom proberen onderzoekers de werkhypothese te testen dat metabolomische signatuur, die nieuw inzicht geeft in de in vivo cellulaire respons en metabolietidentificatie, geassocieerd is met IV BU-klaring. Onderzoekers zullen eerst bepalen of endogene op metabolomics gebaseerde biomarkers verkregen vóór BU-toediening IV BU-klaring kunnen voorspellen. Onderzoekers zullen endogene biomarkers evalueren met behulp van een gerichte (glutathionroute) en globale analyses via vloeistofchromatografie-massaspectroscopie. Bovendien proberen onderzoekers het IV BU-metabolisme te evalueren met behulp van metabolomics in parallel met gaschromatografie-massaselectieve detectie bij patiënten die PK-gebaseerde IV BU krijgen. Onderzoekers zullen de plasmaconcentraties van acht verschillende metabolieten evalueren, voortbouwend op hun ervaring met tetrahydrothiofeen (THT+). Om dit metabolomische werk aan te vullen, proberen onderzoekers covariaten te valideren die geassocieerd zijn met IV BU PK, met name leeftijd en lichaamsgrootte, om een ​​typische uitdaging voor metabolomics-onderzoek te verminderen: het gebrek aan begrip van mogelijk verstorende factoren. FHCRC is sinds 1996 een klinisch referentielaboratorium voor PK-gebaseerde BU-dosering en dus hebben FHCRC-onderzoekers de grootste database van IV BU PK. Met behulp van populatiefarmacokinetische (popPK) analyse zullen onderzoekers covariaten valideren voor IV BU PK om toekomstige metabolomische studies te begeleiden. Deze popPK-analyse kan de patiëntenzorg onmiddellijk verbeteren door covariaten te gebruiken om een ​​IV BU-startdosis nauwkeuriger te schatten (d.w.z. vóór PK-gebaseerde dosering) en door een beperkt bemonsteringsschema te creëren om PK-gebaseerde dosering efficiënter te gebruiken. Deze aanvullende doelen, die gericht zijn op het identificeren van nieuwe op metabolomics gebaseerde biomarkers, zouden een kritieke barrière voor HCT-conditionering van het balanceren tussen respons en toxiciteit kunnen overwinnen. Op basis van overtuigende voorlopige gegevens verwachten onderzoekers een endogene metabolomische handtekening te identificeren die de keuze van een IV BU-startdosis zal beïnvloeden met de bedoeling de algehele overleving te verbeteren voor patiënten die IV BU-bevattende HCT-regimes krijgen.