Образцы крови для определения биомаркеров бусульфана

Долгосрочной целью этой работы является улучшение общей выживаемости реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (HCT) путем персонализации их режима кондиционирования и/или внутривенного (IV) доз бусульфана (BU) с использованием метаболомики. BU является неотъемлемой частью большинства схем кондиционирования HCT, но имеет узкий терапевтический индекс; низкая экспозиция BU в плазме (вызванная быстрым клиренсом) связана с повышенным риском отторжения или рецидива, в то время как высокая экспозиция BU в плазме связана с повышенным риском гепатотоксичности. Хотя часто применяется дозирование на основе фармакокинетики (ФК) для целевого воздействия ЯБ, рецидивы и токсичность продолжают оставаться проблемой. Кроме того, более короткие курсы IV BU требуют альтернативных методов персонализации IV BU. Однако внутривенное выведение BU не связано с полиморфизмом глутатион-S-трансферазы (GST) A1 и GSTM1, преобладающих GST в конъюгации BU с глутатионом. Таким образом, исследователи стремятся проверить рабочую гипотезу о том, что метаболическая сигнатура, которая обеспечивает новое понимание клеточного ответа in vivo и идентификацию метаболитов, связана с внутривенным клиренсом ЯБ. Исследователи сначала определят, могут ли биомаркеры, основанные на эндогенных метаболомах, полученные до введения BU, предсказать клиренс BU внутривенно. Исследователи будут оценивать эндогенные биомаркеры с помощью целевого (глутатионовый путь) и общего анализа с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии. Кроме того, исследователи стремятся оценить метаболизм внутривенных БУ с использованием метаболомики параллельно с газовой хроматографией и масс-селективным обнаружением у пациентов, получающих внутривенное введение БУ на основе ФК. Исследователи будут оценивать концентрации в плазме восьми различных метаболитов, основываясь на своем опыте применения тетрагидротиофена (ТГТ+). Чтобы дополнить эту метаболическую работу, исследователи стремятся проверить ковариаты, связанные с внутривенной BU PK, в частности, возраст и размер тела, чтобы смягчить типичную проблему для метаболомных исследований: отсутствие понимания потенциально смешанных факторов. FHCRC является справочной клинической лабораторией для дозирования BU на основе ФК с 1996 года, и, таким образом, исследователи FHCRC имеют самую большую базу данных внутривенных BU ФК. Используя популяционный фармакокинетический (popPK) анализ, исследователи будут проверять ковариаты для IV BU PK, чтобы направлять будущие метаболомические исследования. Этот анализ popPK может немедленно улучшить уход за пациентами, используя ковариаты для более точной оценки стартовой дозы внутривенного BU (т. е. до дозирования на основе ФК) и путем создания ограниченного графика отбора проб для более эффективного использования дозирования на основе ФК. Эти дополнительные цели, направленные на выявление новых биомаркеров, основанных на метаболомике, могут преодолеть критический барьер для HCT, обуславливающего баланс между реакцией и токсичностью. Основываясь на убедительных предварительных данных, исследователи ожидают определить эндогенную метаболическую характеристику, которая повлияет на выбор стартовой дозы внутривенного БУ с намерением улучшить общую выживаемость пациентов, получающих внутривенные БУ-содержащие схемы HCT.