高リスク多発性骨髄腫患者における非骨髄破壊的同種幹細胞移植とその後のボルテゾミブ

今日まで、多発性骨髄腫の唯一の治癒可能な治療法は、同種造血幹細胞移植のままです。 病状が進行した同種移植を受けた骨髄腫患者の寛解の達成、ドナー白血球注入後の再発患者の完全奏効の達成、慢性 GVHD に関連する再発の発生率の低下、レスキュー薬と生産による同種異系移植後に再発した骨髄腫患者の生存率の向上同種異系移植後の同種免疫応答のすべてが、移植片対骨髄腫効果の存在を支持しています。 ただし、同種異系移植の罹患率と死亡率に関与する慢性 GVHD は、移植にもかかわらず有意な再発率に加えて、骨髄腫におけるこの治療法に対する 2 つの重要な障害です。

Bortezomib (VelcadeTM) は、ジペプチジル ボロン酸ベースの可逆的プロテアソーム阻害剤です。 多発性骨髄腫に対するその効果について、いくつかの作用機序が提案されています。骨髄腫細胞のアポトーシスの直接誘導、NF-κB 活性化の阻害、骨髄微小環境への骨髄腫細胞の接着の減少 (薬剤耐性の減少)、産生の阻害、分泌および骨髄腫メディエーターの細胞内シグナル伝達。 多発性骨髄腫の治療において最も効果的な薬剤の 1 つです。 自家幹細胞移植後の地固め療法として、この薬剤は奏効率の改善、さらに重要なことに、奏効の質と深さの改善に関連しています。 自家移植後のボルテゾミブによる維持治療は、生存率の改善につながりました。これは、del(17p13) を保有する患者など、細胞遺伝学的にリスクの高い骨髄腫患者で特に明らかな利点です。

抗骨髄腫特性に加えて、ボルテゾミブには免疫調節効果があります。 実際、プロテアソーム阻害剤は、抗原提示細胞機能およびエフェクター細胞機能を妨害することにより、免疫および炎症反応のいくつかの側面に影響を与えます。 その免疫調節特性を考えると、ボルテゾミブは最近、GVHD 予防としての HLA ミスマッチの低強度コンディショニング移植において安全で効果的であることが示されました。

これは、新たに診断された高リスク疾患の多発性骨髄腫患者または 50 歳以下の患者における新しい治療戦略を評価する前向き第 II 相非盲検単一施設研究です。 最適なボルテゾミブベースの寛解導入療法 (VTD、CyBorD、RVD または PAD [形質細胞白血病患者の場合]) を最低 4 サイクル行った後、メルファラン ≥ 140 mg/m2 と自家幹細胞移植を行った後、受け入れる適格な患者参加することは研究に含まれます。

自家移植から6か月以内に、患者は非骨髄破壊的同種移植を受けます。 6/6互換の兄弟ドナーを持つ患者は、フルダラビン30 mg / m2およびシクロホスファミド300 mg / m2を使用したコンディショニングレジメンを1日あたり-8日から-4日までの5日間受けます。 0. 8/8対立遺伝子が一致する血縁関係のないドナーを持つ兄弟ドナーのない患者は、-4日目から-2日目までの3日間、1日あたりフルダラビン30 mg / m2のコンディショニングレジメンを受け、-1日目にドナーとTBI 2 Gy 0日目に幹細胞注入。

同胞移植レシピエントでは、GVHD 予防はタクロリムス 3 mg p.o. で構成されます。 BID は -8 日目から開始し、血中濃度が 8 ～ 12 ng/mL になるように週 3 回調整しました。 タクロリムスの漸減は、GVHD がない場合、+50 日目から開始し、+100 日目までに完了します。 一致する血縁関係のないドナーレシピエントでは、タクロリムスは兄弟の場合と同様に開始されますが、-4 日目に開始され、漸減は +100 日目に開始され、GVHD がない場合は +180 日までに完了します。 MMF 15 mg/kg 経口BID は、兄弟の受信者に +1 日目から +50 日目まで与えられます。 +1日目から+40日目まで同じ用量でTIDで投与し、その後、一致する血縁関係のないドナーレシピエントで+100日目まで徐々に減少させます。 同種移植後に進行性疾患のない患者には、ボルテゾミブ 1.3 mg/m2 を皮下投与します。 +120日目から14日±3日ごと、合計26回の投与（1年間の治療）。

IMWG基準を使用して、疾患評価のために患者を定期的に追跡します。 毒性は、有害事象に関するNCI共通用語基準（CTCAE）バージョン4.0を使用して評価されます。 急性GVHDの発生と重症度は、修正されたGlucksberg基準を使用して評価されます。 慢性 GVHD は、NIH 基準を使用して評価されます。 同種造血幹細胞移植後、5年間すべての患者を追跡した時点で、試験は終了します。