Niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie gevolgd door bortezomib bij patiënten met een hoog risico op multipel myeloom

Tot op heden blijft allogene hematopoëtische stamceltransplantatie de enige mogelijke curatieve behandeling voor multipel myeloom. Bereiken van remissie bij allotransplantatiepatiënten met gevorderde ziekte, bereiken van volledige respons bij recidiverende patiënten na infusie van donorleukocyteninfusies, verminderde incidentie van terugval geassocieerd met chronische GVHD, betere overleving bij myeloompatiënten die zijn teruggevallen na allogene transplantatie met reddingsmedicatie en productie van een allo-immuunrespons na een allogene transplantatie ondersteunen allemaal het bestaan ​​van een graft-versus-myeloom-effect. Echter, chronische GVHD die bijdragen aan de morbiditeit en mortaliteit van allogene transplantatie, naast het significante terugvalpercentage ondanks de transplantatie, zijn twee belangrijke obstakels voor deze therapeutische modaliteit bij myeloom.

Bortezomib (VelcadeTM) is een op dipeptidylboorzuur gebaseerde reversibele proteasoomremmer. Er zijn verschillende werkingsmechanismen voorgesteld voor de effecten ervan tegen multipel myeloom: directe inductie van apoptose van myeloomcellen, remming van NF-KB-activering, vermindering van de hechting van myeloomcellen aan de micro-omgeving van het beenmerg (afnemende geneesmiddelresistentie), remming van productie, secretie en intracellulaire signalering van myeloom-mediatoren. Het is een van de meest effectieve medicijnen bij de behandeling van multipel myeloom. Als consolidatiebehandeling na autologe stamceltransplantatie is het medicijn in verband gebracht met een verbetering van het responspercentage en, nog belangrijker, van de kwaliteit en diepte van de respons. Onderhoudsbehandeling met Bortezomib na autologe transplantatie heeft geleid tot een verbetering van de overleving, een voordeel dat vooral duidelijk is bij myeloompatiënten met een hoog risico op cytogenetica, zoals degenen die drager zijn van del(17p13).

Naast zijn anti-myeloom eigenschappen heeft Bortezomib immunomodulerende effecten. Proteasoomremmers beïnvloeden inderdaad verschillende aspecten van immuun- en ontstekingsreacties door de antigeenpresenterende celfunctie en effectorcelfunctie te verstoren. Gezien zijn immunomodulerende eigenschappen is onlangs aangetoond dat Bortezomib veilig en effectief is bij HLA-mismatched conditionerende transplantatie met verminderde intensiteit als GVHD-profylaxe.

Dit is een prospectieve fase II, open-label studie in één instelling ter evaluatie van een nieuwe behandelingsstrategie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom met een hoogrisico of patiënten ≤ 50 jaar oud. Na een optimale inductiebehandeling op basis van bortezomib (VTD, CyBorD, RVD of PAD [bij patiënten met plasmacelleukemie]) gedurende minimaal 4 cycli, gevolgd door melfalan ≥ 140 mg/m2 en autologe stamceltransplantatie, komen in aanmerking komende patiënten die deelnemen aan het onderzoek.

Binnen 6 maanden na autologe transplantatie zullen patiënten een niet-myeloablatieve allogene transplantatie ondergaan. Patiënten met een 6/6 compatibele donor van een broer of zus krijgen een conditioneringsregime met fludarabine 30 mg/m2 en cyclofosfamide 300 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen van dag -8 tot dag -4 met 3 rustdagen vóór donorstamcelinfusie op dag 0. Patiënten zonder een donor van een broer of zus die een 8/8 allel-gematchte niet-verwante donor hebben, zullen een conditioneringsregime krijgen van Fludarabine 30 mg/m2 per dag gedurende 3 dagen van dag -4 tot -2 en TBI 2 Gy op dag -1 met donor stamcelinfusie op dag 0.

Bij getransplanteerde broers en zussen zal GVHD-profylaxe bestaan ​​uit Tacrolimus 3 mg p.o. BID vanaf dag -8, driemaal per week aangepast om bloedspiegels tussen 8-12 ng/ml te verkrijgen. Het afbouwen van tacrolimus begint op dag +50 en wordt voltooid op dag +100 bij afwezigheid van GVHD. Bij gematchte niet-verwante donorontvangers zal Tacrolimus worden gestart zoals bij broers en zussen, maar gestart op dag -4, en afbouw zal worden gestart op dag +100 om te worden voltooid op dag +180 bij afwezigheid van GVHD. MMF 15 mg/kg p.o. BID wordt gegeven van dag +1 tot +50 bij ontvangers van broers en zussen. Het wordt gegeven in dezelfde dosis maar TID van dag +1 tot +40, en vervolgens geleidelijk afgebouwd tot dag +100 bij gematchte niet-verwante donorontvangers. Patiënten zonder progressieve ziekte na allogene transplantatie krijgen Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. elke 14 dagen ± 3 dagen vanaf dag +120, voor een totaal van 26 doses (behandeling van 1 jaar).

Patiënten zullen regelmatig worden gevolgd voor ziekte-evaluatie, met behulp van de IMWG-criteria. Toxiciteit zal worden beoordeeld aan de hand van de NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0. Het optreden en de ernst van acute GVHD zullen worden geëvalueerd met behulp van de gewijzigde Glucksberg-criteria. Chronische GVHD zal worden beoordeeld aan de hand van de NIH-criteria. De proef wordt beëindigd wanneer alle patiënten gedurende 5 jaar zijn gevolgd na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.