Trasplante alogénico de células madre no mieloablativo seguido de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo

Hasta la fecha, el único tratamiento curativo potencial para el mieloma múltiple sigue siendo el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Logro de la remisión en pacientes con mieloma alotrasplantados con enfermedad avanzada, logro de una respuesta completa en pacientes con recaída después de la infusión de infusiones de leucocitos de donantes, menor incidencia de recaída asociada con EICH crónica, mejor supervivencia en pacientes con mieloma que han recaído después de un trasplante alogénico con medicación de rescate y producción de una respuesta aloinmune después del trasplante alogénico, todos apoyan la existencia de un efecto de injerto contra mieloma. Sin embargo, la EICH crónica que participa en la morbilidad y mortalidad del trasplante alogénico, además de la tasa significativa de recaída a pesar del trasplante, son dos obstáculos importantes para esta modalidad terapéutica en el mieloma.

Bortezomib (VelcadeTM) es un inhibidor reversible del proteasoma a base de ácido dipeptidil borónico. Se han propuesto varios mecanismos de acción por sus efectos contra el mieloma múltiple: inducción directa de la apoptosis de las células de mieloma, inhibición de la activación de NF-κB, reducción de la adherencia de las células de mieloma al microambiente de la médula ósea (disminución de la resistencia a los medicamentos), inhibición de la producción, secreción y señalización intracelular de mieloma-mediadores. Es uno de los fármacos más efectivos en el tratamiento del mieloma múltiple. Como tratamiento de consolidación después del trasplante autólogo de células madre, el fármaco se ha asociado con una mejora en la tasa de respuesta y, lo que es más importante, en la calidad y profundidad de la respuesta. El tratamiento de mantenimiento con bortezomib después del trasplante autólogo ha llevado a una mejora de la supervivencia, un beneficio particularmente evidente en pacientes con mieloma con citogenética de alto riesgo, como los que portan del(17p13).

Además de sus propiedades antimieloma, Bortezomib tiene efectos inmunomoduladores. De hecho, los inhibidores del proteosoma afectan a varios aspectos de las respuestas inmunitarias e inflamatorias al interferir con la función de las células presentadoras de antígenos y la función de las células efectoras. Dadas sus propiedades inmunomoduladoras, se ha demostrado recientemente que Bortezomib es seguro y eficaz en el trasplante de acondicionamiento de intensidad reducida con desajuste de HLA como profilaxis de GVHD.

Este es un estudio prospectivo de fase II, abierto, de una sola institución que evalúa una nueva estrategia de tratamiento en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados con enfermedad de alto riesgo o pacientes ≤ 50 años. Después de un tratamiento de inducción óptimo basado en Bortezomib (VTD, CyBorD, RVD o PAD [en pacientes con leucemia de células plasmáticas]) durante un mínimo de 4 ciclos, seguido de melfalán ≥ 140 mg/m2 y trasplante autólogo de células madre, los pacientes elegibles que acepten a participar serán incluidos en el estudio.

Dentro de los 6 meses posteriores al trasplante autólogo, los pacientes recibirán un trasplante alogénico no mieloablativo. Los pacientes con un hermano donante compatible 6/6 recibirán un régimen de acondicionamiento con fludarabina 30 mg/m2 y ciclofosfamida 300 mg/m2 por día durante 5 días desde el día -8 hasta el día -4 con 3 días de descanso antes de la infusión de células madre del donante el día 0. Los pacientes sin un hermano donante que tienen un donante no emparentado compatible con alelo 8/8 recibirán un régimen de acondicionamiento de fludarabina 30 mg/m2 por día durante 3 días desde el día -4 al -2 y TBI 2 Gy el día -1 con el donante infusión de células madre en el día 0.

En receptores de trasplante de hermanos, la profilaxis de EICH consistirá en tacrolimus 3 mg p.o. BID comenzando el día -8, ajustado tres veces por semana para obtener niveles en sangre entre 8-12 ng/mL. La reducción gradual de tacrolimus comenzará el día +50 y se completará el día +100 en ausencia de GVHD. En receptores de donantes no emparentados compatibles, el tacrolimus se iniciará como en los hermanos, pero se iniciará el día -4, y la reducción se iniciará el día +100 para completarse el día +180 en ausencia de GVHD. MMF 15 mg/kg p.o. El BID se dará desde el día +1 hasta el +50 en destinatarios hermanos. Se administrará a la misma dosis pero TID desde el día +1 hasta el +40, luego se reducirá gradualmente hasta el día +100 en receptores de donantes no emparentados compatibles. Los pacientes sin enfermedad progresiva después del trasplante alogénico recibirán Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. cada 14 días ± 3 días a partir del día +120, para un total de 26 dosis (tratamiento de 1 año).

Se realizará un seguimiento periódico de los pacientes para la evaluación de la enfermedad, utilizando los criterios del IMWG. La toxicidad se evaluará utilizando los criterios de terminología común del NCI para eventos adversos (CTCAE) versión 4.0. La aparición y la gravedad de la EICH aguda se evaluarán utilizando los criterios de Glucksberg modificados. La GVHD crónica se evaluará utilizando los criterios del NIH. El ensayo finalizará cuando todos los pacientes hayan sido seguidos durante 5 años después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.