Ikke-myeloablativ allogen stamcelletransplantasjon etterfulgt av Bortezomib hos høyrisiko-myelompasienter

Til dags dato er den eneste potensielle kurative behandlingen for multippelt myelom fortsatt allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Oppnåelse av remisjon hos myelompasienter allotransplantert med avansert sykdom, oppnåelse av fullstendig respons hos residiverende pasienter etter infusjon av donorleukocyttinfusjoner, redusert forekomst av tilbakefall assosiert med kronisk GVHD, bedre overlevelse hos myelompasienter som har fått tilbakefall etter allogen transplantasjon med redningsmedisin og produksjon av en allo-immun respons etter allogen transplantasjon, støtter alle eksistensen av en graft-versus-myelom-effekt. Imidlertid er kronisk GVHD som deltar i sykelighet og dødelighet av allogen transplantasjon, i tillegg til den betydelige tilbakefallsraten til tross for transplantasjonen, to viktige hindringer for denne terapeutiske modaliteten ved myelom.

Bortezomib (VelcadeTM) er en dipeptidylboronsyrebasert reversibel proteasomhemmer. Flere virkningsmekanismer er foreslått for dens effekter mot multippelt myelom: direkte induksjon av myelomcelleapoptose, hemming av NF-KB-aktivering, reduksjon av myelomcellers adherens til benmargens mikromiljø (reduserende medikamentresistens), hemming av produksjon, sekresjon og intracellulær signalering av myelom-mediatorer. Det er et av de mest effektive legemidlene i behandlingen av myelomatose. Som konsolideringsbehandling etter autolog stamcelletransplantasjon har stoffet blitt assosiert med en forbedring i responsrate og enda viktigere, i kvalitet og dybde av respons. Vedlikeholdsbehandling med Bortezomib etter autolog transplantasjon har ført til overlevelsesforbedring, en fordel som er spesielt åpenbar hos myelompasienter med høyrisiko cytogenetikk som de som bærer del(17p13).

Bortezomib har i tillegg til sine antimyelomegenskaper immunmodulerende effekter. Faktisk påvirker proteasomhemmere flere aspekter av immun- og inflammatoriske responser ved å forstyrre antigenpresenterende cellefunksjon og effektorcellefunksjon. På grunn av dets immunmodulerende egenskaper, har Bortezomib nylig vist seg å være trygt og effektivt i HLA-mismatchet kondisjoneringstransplantasjon med redusert intensitet som en GVHD-profylakse.

Dette er en prospektiv fase II, åpen, enkelt institusjonsstudie som evaluerer en ny behandlingsstrategi hos nydiagnostiserte myelomatosepasienter med høyrisikosykdom eller pasienter ≤ 50 år. Etter en optimal Bortezomib-basert induksjonsbehandling (VTD, CyBorD, RVD eller PAD [hos pasienter med plasmacelleleukemi]) i minimum 4 sykluser, etterfulgt av Melphalan ≥ 140 mg/m2 og autolog stamcelletransplantasjon, kvalifiserte pasienter som aksepterer å delta vil bli inkludert i studien.

Innen 6 måneder etter autolog transplantasjon vil pasienter motta en ikke myeloablativ allogen transplantasjon. Pasienter med en 6/6 kompatibel søskendonor vil få et kondisjoneringsregime med Fludarabin 30 mg/m2 og cyklofosfamid 300 mg/m2 per dag i 5 dager fra dag -8 til dag -4 med 3 hviledager før donorstamcelleinfusjon på dagen 0. Pasienter uten søskendonor som har en 8/8 allelmatchet urelatert donor vil få et kondisjoneringsregime med Fludarabin 30 mg/m2 per dag i 3 dager fra dag -4 til -2 og TBI 2 Gy på dag -1 med donor stamcelleinfusjon på dag 0.

Hos søskentransplanterte vil GVHD-profylakse bestå av Takrolimus 3 mg p.o. BID starter på dag -8, justert tre ganger i uken for å oppnå blodnivåer mellom 8-12 ng/ml. Takrolimus nedtrapping vil starte dag +50 for å være fullført innen dag +100 i fravær av GVHD. Hos matchede urelaterte donormottakere vil Tacrolimus bli initiert som hos søsken, men startet på dag -4, og nedtrapping vil bli initiert på dag +100 for å fullføres på dag +180 i fravær av GVHD. MMF 15 mg/kg p.o. BID vil bli gitt fra dag +1 til +50 hos søskenmottakere. Det vil bli gitt i samme dose men TID fra dag +1 til +40, og deretter trappes gradvis ned til dag +100 hos matchede ikke-relaterte donormottakere. Pasienter uten progredierende sykdom etter allogen transplantasjon vil få Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. hver 14. dag ± 3. dag med start på dag +120, for totalt 26 doser (1 års behandling).

Pasienter vil bli fulgt regelmessig for sykdomsevaluering, ved å bruke IMWG-kriteriene. Toksisitet vil bli evaluert ved å bruke NCIs vanlige terminologikriterier for uønskede hendelser (CTCAE) versjon 4.0. Forekomst og alvorlighetsgrad av akutt GVHD vil bli evaluert ved å bruke de modifiserte Glucksberg-kriteriene. Kronisk GVHD vil bli evaluert ved hjelp av NIH-kriteriene. Forsøket vil bli avsluttet når alle pasienter har blitt fulgt i 5 år etter allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon.