Nemyeloablativní alogenní transplantace kmenových buněk následovaná bortezomibem u vysoce rizikových pacientů s mnohočetným myelomem

Dosud jedinou potenciální kurativní léčbou mnohočetného myelomu zůstává alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk. Dosažení remise u pacientů s myelomem po allotransplantaci s pokročilým onemocněním, dosažení kompletní odpovědi u pacientů s relapsem po infuzi infuzí dárcovských leukocytů, snížení výskytu relapsu spojeného s chronickou GVHD, lepší přežití u pacientů s myelomem, u kterých došlo k relapsu po alogenní transplantaci pomocí záchranné medikace a produkce allo-imunitní reakce po alogenní transplantaci, všechny podporují existenci účinku štěpu proti myelomu. Chronická GVHD, která se podílí na morbiditě a mortalitě alogenní transplantace, jsou však vedle významného počtu relapsů navzdory transplantaci dvěma důležitými překážkami této terapeutické modality u myelomu.

Bortezomib (VelcadeTM) je reverzibilní inhibitor proteazomu na bázi kyseliny dipeptidylboronové. Pro jeho účinky proti mnohočetnému myelomu bylo navrženo několik mechanismů účinku: přímá indukce apoptózy myelomových buněk, inhibice aktivace NF-κB, snížení adherence myelomových buněk k mikroprostředí kostní dřeně (snížení rezistence na léky), inhibice produkce, sekrece a intracelulární signalizace myelomových mediátorů. Je to jeden z nejúčinnějších léků v léčbě mnohočetného myelomu. Jako konsolidační léčba po autologní transplantaci kmenových buněk bylo léčivo spojeno se zlepšením míry odpovědi a co je důležitější, s kvalitou a hloubkou odpovědi. Udržovací léčba bortezomibem po autologní transplantaci vedla ke zlepšení přežití, což je přínos zvláště zřejmý u pacientů s myelomem s vysoce rizikovou cytogenetikou, jako jsou pacienti nesoucí del(17p13).

Kromě svých antimyelomových vlastností má bortezomib imunomodulační účinky. Inhibitory proteazomu skutečně ovlivňují několik aspektů imunitních a zánětlivých reakcí tím, že interferují s buněčnou funkcí prezentující antigen a funkcí efektorových buněk. Vzhledem ke svým imunomodulačním vlastnostem se nedávno ukázalo, že bortezomib je bezpečný a účinný u HLA-neshodných transplantací se sníženou intenzitou kondicionování jako profylaxe GVHD.

Jedná se o prospektivní studii fáze II, otevřenou studii na jednom pracovišti, která hodnotí novou léčebnou strategii u nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem s vysoce rizikovým onemocněním nebo pacientů ve věku ≤ 50 let. Po optimální indukční léčbě založené na bortezomibu (VTD, CyBorD, RVD nebo PAD [u pacientů s leukémií plazmatických buněk]) po dobu minimálně 4 cyklů, po nichž následuje Melfalan ≥ 140 mg/m2 a autologní transplantace kmenových buněk, způsobilí pacienti, kteří akceptují k účasti budou zahrnuty do studie.

Do 6 měsíců po autologní transplantaci dostanou pacienti nemyeloablativní alogenní transplantaci. Pacienti s 6/6 kompatibilním sourozeneckým dárcem dostanou přípravný režim s fludarabinem 30 mg/m2 a cyklofosfamidem 300 mg/m2 denně po dobu 5 dnů ode dne -8 do dne -4 s 3 dny odpočinku před infuzí dárcovských kmenových buněk v den 0. Pacienti bez sourozeneckého dárce, kteří mají nepříbuzného dárce se shodnou alelou 8/8, dostanou přípravný režim fludarabin 30 mg/m2 denně po dobu 3 dnů ode dne -4 do -2 a TBI 2 Gy v den -1 s dárcem infuze kmenových buněk v den 0.

U sourozeneckých příjemců transplantátu bude profylaxe GVHD sestávat z takrolimu 3 mg p.o. BID počínaje dnem -8, upravováno třikrát týdně, aby bylo dosaženo hladin v krvi mezi 8-12 ng/ml. Snižování dávky takrolimu začne dnem +50 a bude dokončeno dnem +100 v nepřítomnosti GVHD. U odpovídajících nepříbuzných dárců bude podávání takrolimu zahájeno jako u sourozenců, ale zahájeno v den -4 a postupné snižování bude zahájeno v den +100, aby bylo dokončeno do dne +180 v nepřítomnosti GVHD. MMF 15 mg/kg p.o. BID bude udělován ode dne +1 až +50 u sourozeneckých příjemců. Bude se podávat ve stejné dávce, ale TID ode dne +1 do +40, poté se bude postupně snižovat až do dne +100 u odpovídajících nepříbuzných dárců. Pacientům bez progresivního onemocnění po alogenní transplantaci bude podáván Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. každých 14 dní ± 3 dny počínaje dnem +120, celkem 26 dávek (1 rok léčby).

Pacienti budou pravidelně sledováni za účelem hodnocení onemocnění pomocí kritérií IMWG. Toxicita bude vyhodnocena pomocí obecných terminologických kritérií NCI pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 4.0. Výskyt a závažnost akutní GVHD bude hodnocena pomocí modifikovaných Glucksbergových kritérií. Chronická GVHD bude hodnocena pomocí kritérií NIH. Studie bude ukončena, až budou všichni pacienti sledováni po dobu 5 let po alogenní transplantaci krvetvorných buněk.