Ikke-myeloablativ allogen stamcelletransplantation efterfulgt af Bortezomib hos højrisiko-myelompatienter

Til dato er den eneste potentielle helbredende behandling for myelomatose fortsat allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Opnåelse af remission hos myelompatienter allotransplanteret med fremskreden sygdom, opnåelse af fuldstændig respons hos recidiverende patienter efter infusion af donorleukocytinfusioner, nedsat forekomst af tilbagefald forbundet med kronisk GVHD, bedre overlevelse hos myelompatienter, der er recidiverende efter allogen transplantation med redningsmedicin og produktion af en allo-immun respons efter allogen transplantation understøtter alle eksistensen af ​​en graft-versus-myelom-effekt. Imidlertid er kronisk GVHD, der deltager i morbiditeten og dødeligheden af ​​allogen transplantation, ud over den betydelige tilbagefaldsrate på trods af transplantationen to vigtige hindringer for denne terapeutiske modalitet ved myelom.

Bortezomib (VelcadeTM) er en dipeptidylboronsyre-baseret reversibel proteasomhæmmer. Adskillige virkningsmekanismer er blevet foreslået for dets virkninger mod myelomatose: direkte induktion af myelomcelleapoptose, hæmning af NF-KB-aktivering, reduktion af myelomcellers adhærens til knoglemarvens mikromiljø (nedsættende lægemiddelresistens), hæmning af produktion, sekretion og intracellulær signalering af myelom-mediatorer. Det er et af de mest effektive lægemidler til behandling af myelomatose. Som konsolideringsbehandling efter autolog stamcelletransplantation er lægemidlet blevet forbundet med en forbedring i responsrate og endnu vigtigere, i kvalitet og dybde af respons. Vedligeholdelsesbehandling med Bortezomib efter autolog transplantation har ført til overlevelsesforbedring, en fordel, der er særlig tydelig hos myelompatienter med højrisiko-cytogenetik, såsom dem, der bærer del(17p13).

Ud over dets anti-myelomegenskaber har Bortezomib immunmodulerende virkninger. Faktisk påvirker proteasomhæmmere adskillige aspekter af immun- og inflammatoriske reaktioner ved at interferere med antigenpræsenterende cellefunktion og effektorcellefunktion. På grund af dets immunmodulerende egenskaber har Bortezomib for nylig vist sig at være sikker og effektiv i HLA-mismatchet transplantation med reduceret intensitet som en GVHD-profylakse.

Dette er et prospektivt fase II, åbent, enkelt institutionsstudie, der evaluerer en ny behandlingsstrategi hos nydiagnosticerede myelomatosepatienter med højrisikosygdom eller patienter ≤ 50 år. Efter en optimal Bortezomib-baseret induktionsbehandling (VTD, CyBorD, RVD eller PAD [i patienter med plasmacelleleukæmi]) i minimum 4 cyklusser, efterfulgt af Melphalan ≥ 140 mg/m2 og autolog stamcelletransplantation, er kvalificerede patienter, der accepterer at deltage vil indgå i undersøgelsen.

Inden for 6 måneder efter autolog transplantation vil patienter modtage en ikke-myeloablativ allogen transplantation. Patienter med en 6/6 kompatibel søskendedonor vil modtage et konditioneringsregime med Fludarabin 30 mg/m2 og Cyclophosphamid 300 mg/m2 om dagen i 5 dage fra dag -8 til dag -4 med 3 hviledage før donorstamcelleinfusion på dagen 0. Patienter uden en søskendedonor, som har en 8/8 allel matchet ubeslægtet donor, vil modtage et konditioneringsregime med Fludarabin 30 mg/m2 pr. dag i 3 dage fra dag -4 til -2 og TBI 2 Gy på dag -1 med donor stamcelleinfusion på dag 0.

Hos søskendetransplanterede vil GVHD-profylakse bestå af Tacrolimus 3 mg p.o. BID startende på dag -8, justeret tre gange ugentligt for at opnå blodniveauer mellem 8-12 ng/ml. Tacrolimus nedtrapning vil starte dag +50 for at være afsluttet på dag +100 i fravær af GVHD. Hos matchede ikke-beslægtede donormodtagere vil Tacrolimus blive påbegyndt som hos søskende, men startet på dag -4, og nedtrapning påbegyndes på dag +100 for at være afsluttet på dag +180 i fravær af GVHD. MMF 15 mg/kg p.o. BID vil blive givet fra dag +1 til +50 hos søskendemodtagere. Det vil blive givet i samme dosis, men TID fra dag +1 til +40, derefter gradvist nedtrappet indtil dag +100 i matchede ikke-beslægtede donormodtagere. Patienter uden progressiv sygdom efter allogen transplantation vil modtage Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. hver 14. dag ± 3 dage startende på dag +120, i alt 26 doser (1 års behandling).

Patienter vil blive fulgt regelmæssigt til sygdomsevaluering ved hjælp af IMWG-kriterierne. Toksiciteten vil blive evalueret ved hjælp af NCI's fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) version 4.0. Forekomst og sværhedsgrad af akut GVHD vil blive evalueret ved hjælp af de modificerede Glucksberg-kriterier. Kronisk GVHD vil blive evalueret ved hjælp af NIH-kriterierne. Forsøget vil blive afsluttet, når alle patienter er blevet fulgt i 5 år efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.