Transplante alogênico de células-tronco não mieloablativo seguido de bortezomibe em pacientes com mieloma múltiplo de alto risco

Até o momento, o único tratamento curativo potencial para o mieloma múltiplo continua sendo o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. Obtenção de remissão em pacientes com mieloma alotransplantados com doença avançada, obtenção de resposta completa em pacientes com recaída após infusão de infusões de leucócitos doados, diminuição da incidência de recaída associada à DECH crônica, melhor sobrevida em pacientes com mieloma que recaíram após transplante alogênico com medicação de resgate e produção de uma resposta aloimune após o transplante alogênico, todos sustentam a existência de um efeito enxerto versus mieloma. No entanto, a DECH crônica participando da morbidade e mortalidade do transplante alogênico, além da significativa taxa de recidiva apesar do transplante, são dois obstáculos importantes para essa modalidade terapêutica no mieloma.

Bortezomib (VelcadeTM) é um inibidor de proteassoma reversível à base de ácido dipeptidil borônico. Vários mecanismos de ação têm sido propostos para seus efeitos contra o mieloma múltiplo: indução direta da apoptose das células do mieloma, inibição da ativação do NF-κB, redução da adesão das células do mieloma ao microambiente da medula óssea (diminuindo a resistência às drogas), inibição da produção, secreção e sinalização intracelular de mediadores de mieloma. É um dos medicamentos mais eficazes no tratamento do mieloma múltiplo. Como tratamento de consolidação após o transplante autólogo de células-tronco, o medicamento foi associado a uma melhora na taxa de resposta e, mais importante, na qualidade e profundidade da resposta. O tratamento de manutenção com Bortezomibe após o transplante autólogo levou à melhora da sobrevida, um benefício particularmente óbvio em pacientes com mieloma com citogenética de alto risco, como os portadores de del(17p13).

Além de suas propriedades anti-mieloma, Bortezomib tem efeitos imunomoduladores. De fato, os inibidores de proteassoma afetam vários aspectos das respostas imunes e inflamatórias, interferindo na função da célula apresentadora de antígeno e na função da célula efetora. Dadas as suas propriedades imunomoduladoras, Bortezomibe demonstrou recentemente ser seguro e eficaz no transplante de condicionamento de intensidade reduzida com HLA incompatível como profilaxia de GVHD.

Este é um estudo prospectivo de fase II, aberto, em uma única instituição, avaliando uma nova estratégia de tratamento em pacientes recém-diagnosticados com mieloma múltiplo com doença de alto risco ou pacientes ≤ 50 anos de idade. Após um tratamento de indução ideal baseado em bortezomibe (TVD, CyBorD, RVD ou PAD [em pacientes com leucemia de células plasmáticas]) por um mínimo de 4 ciclos, seguido por Melfalano ≥ 140 mg/m2 e transplante autólogo de células-tronco, pacientes elegíveis que aceitam participar serão incluídos no estudo.

Dentro de 6 meses após o transplante autólogo, os pacientes receberão um transplante alogênico não mieloablativo. Pacientes com um doador irmão compatível 6/6 receberão um regime de condicionamento com Fludarabina 30 mg/m2 e Ciclofosfamida 300 mg/m2 por dia durante 5 dias do dia -8 ao dia -4 com 3 dias de descanso antes da infusão de células-tronco do doador no dia 0. Pacientes sem um doador irmão que tenham um doador não aparentado compatível com alelo 8/8 receberão um regime de condicionamento de Fludarabina 30 mg/m2 por dia durante 3 dias do dia -4 ao -2 e TBI 2 Gy no dia -1 com doador infusão de células-tronco no dia 0.

Em irmãos transplantados, a profilaxia para GVHD consistirá em Tacrolimus 3 mg p.o. BID começando no dia -8, ajustado três vezes por semana para obter níveis sanguíneos entre 8-12 ng/mL. A redução gradual do tacrolimus começará no dia +50 para ser concluída no dia +100 na ausência de GVHD. Em receptores de doadores não aparentados compatíveis, o Tacrolimus será iniciado como em irmãos, mas iniciado no dia -4, e a redução será iniciada no dia +100 para ser concluída no dia +180 na ausência de GVHD. MMF 15 mg/kg p.o. O BID será dado do dia +1 ao +50 em destinatários irmãos. Será administrado na mesma dose, mas TID, do dia +1 ao +40, depois reduzido gradualmente até o dia +100 em receptores de doadores não aparentados compatíveis. Pacientes sem doença progressiva após transplante alogênico receberão Bortezomibe 1,3 mg/m2 s.c. a cada 14 dias ± 3 dias começando no dia +120, para um total de 26 doses (tratamento de 1 ano).

Os pacientes serão acompanhados regularmente para avaliação da doença, usando os critérios do IMWG. A toxicidade será avaliada usando os critérios de terminologia comum NCI para eventos adversos (CTCAE) versão 4.0. A ocorrência e a gravidade da GVHD aguda serão avaliadas usando os critérios modificados de Glucksberg. O GVHD crônico será avaliado usando os critérios do NIH. O estudo será encerrado quando todos os pacientes tiverem sido acompanhados por 5 anos após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.