Niemieloablacyjny allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, a następnie bortezomib u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wysokiego ryzyka

Do tej pory jedynym potencjalnym sposobem leczenia szpiczaka mnogiego pozostaje allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych. Osiągnięcie remisji u pacjentów ze szpiczakiem alloprzeszczepionym z zaawansowaną chorobą, osiągnięcie pełnej odpowiedzi u pacjentów z nawrotem choroby po infuzji leukocytów dawcy, zmniejszenie częstości nawrotów związanych z przewlekłą GVHD, lepsze przeżycie pacjentów ze szpiczakiem, u których doszło do nawrotu po allogenicznym przeszczepie z zastosowaniem leków ratunkowych i produkcji odpowiedzi alloimmunologicznej po allogenicznym przeszczepie, wszystkie potwierdzają istnienie efektu przeszczep przeciwko szpiczakowi. Jednak przewlekła GVHD uczestnicząca w zachorowalności i śmiertelności przeszczepu allogenicznego, oprócz znacznego wskaźnika nawrotów pomimo przeszczepu, to dwie ważne przeszkody w tej metodzie terapeutycznej w szpiczaku.

Bortezomib (VelcadeTM) jest odwracalnym inhibitorem proteasomu na bazie kwasu dipeptydyloboronowego. Zaproponowano kilka mechanizmów jego działania przeciwko szpiczakowi mnogiemu: bezpośrednia indukcja apoptozy komórek szpiczaka, hamowanie aktywacji NF-κB, zmniejszanie przylegania komórek szpiczaka do mikrośrodowiska szpiku kostnego (zmniejszanie lekooporności), hamowanie wytwarzania, wydzielania i sygnalizacja wewnątrzkomórkowa mediatorów szpiczaka. Jest jednym z najskuteczniejszych leków w leczeniu szpiczaka mnogiego. Jako leczenie konsolidacyjne po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych, lek wiąże się z poprawą odsetka odpowiedzi, a co ważniejsze, z jakością i głębokością odpowiedzi. Leczenie podtrzymujące bortezomibem po przeszczepie autologicznym doprowadziło do poprawy przeżywalności, co jest szczególnie widoczne u pacjentów ze szpiczakiem z cytogenetyką wysokiego ryzyka, takich jak nosiciele del(17p13).

Oprócz właściwości przeciwszpiczakowych Bortezomib ma działanie immunomodulujące. Rzeczywiście, inhibitory proteasomu wpływają na kilka aspektów odpowiedzi immunologicznych i zapalnych poprzez zakłócanie funkcji komórek prezentujących antygen i funkcji komórek efektorowych. Biorąc pod uwagę jego właściwości immunomodulujące, niedawno wykazano, że bortezomib jest bezpieczny i skuteczny w niedopasowanym HLA przeszczepie kondycjonującym o zmniejszonej intensywności jako profilaktyka GVHD.

Jest to prospektywne badanie fazy II, otwarte, przeprowadzone w jednej instytucji, oceniające nową strategię leczenia u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim z chorobą wysokiego ryzyka lub pacjentów w wieku ≤ 50 lat. Po optymalnym leczeniu indukcyjnym opartym na bortezomibie (VTD, CyBorD, RVD lub PAD [u pacjentów z białaczką plazmocytową]) przez co najmniej 4 cykle, a następnie melfalanem ≥ 140 mg/m2 i autologicznym przeszczepem komórek macierzystych, kwalifikujący się pacjenci, którzy akceptują do udziału zostaną uwzględnione w badaniu.

W ciągu 6 miesięcy od autologicznego przeszczepu pacjenci otrzymają niemieloablacyjny przeszczep allogeniczny. Pacjenci z zgodnym dawcą rodzeństwa 6/6 otrzymają schemat leczenia kondycjonującego z fludarabiną 30 mg/m2 pc. i cyklofosfamidem 300 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni od dnia -8 do dnia -4 z 3 dniami odpoczynku przed infuzją komórek macierzystych dawcy w dniu 0. Pacjenci bez rodzeństwa dawcy, którzy mają niespokrewnionego dawcę z dopasowanym allelem 8/8, otrzymają schemat kondycjonujący fludarabiny w dawce 30 mg/m2 pc. na dobę przez 3 dni od dnia -4 do dnia -2 i TBI 2 Gy w dniu -1 u dawcy infuzja komórek macierzystych w dniu 0.

U rodzeństwa biorców przeszczepu profilaktyka GVHD będzie polegać na podaniu takrolimusu 3 mg p.o. BID począwszy od dnia -8, dostosowywane trzy razy w tygodniu, aby uzyskać poziomy we krwi między 8-12 ng/ml. Stopniowe zmniejszanie dawki takrolimusu rozpocznie się w dniu +50 i zakończy do dnia +100 w przypadku braku GVHD. U dobranych biorców dawców niespokrewnionych takrolimus zostanie rozpoczęty jak u rodzeństwa, ale rozpocznie się w dniu -4, a stopniowe zmniejszanie zostanie rozpoczęte w dniu +100 i zakończone do dnia +180 w przypadku braku GVHD. FRP 15 mg/kg p.o. BID będzie wydawany od dnia +1 do +50 w przypadku rodzeństwa odbiorców. Będzie podawana w tej samej dawce, ale TID od dnia +1 do +40, następnie stopniowo zmniejszana aż do dnia +100 u dopasowanych niespokrewnionych dawców-biorców. Pacjenci bez progresji choroby po przeszczepie allogenicznym otrzymają Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. co 14 dni ± 3 dni począwszy od dnia +120, w sumie 26 dawek (1 rok leczenia).

Pacjenci będą regularnie obserwowani w celu oceny choroby, przy użyciu kryteriów IMWG. Toksyczność zostanie oceniona przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych NCI dotyczących zdarzeń niepożądanych (CTCAE) w wersji 4.0. Występowanie i nasilenie ostrej GVHD zostanie ocenione przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów Glucksberga. Przewlekła GVHD zostanie oceniona przy użyciu kryteriów NIH. Badanie zostanie zakończone, gdy wszyscy pacjenci będą obserwowani przez 5 lat po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych.