Greffe allogénique de cellules souches non myéloablative suivie de bortézomib chez des patients atteints de myélome multiple à haut risque

A ce jour, le seul traitement curatif potentiel du myélome multiple reste la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Obtention d'une rémission chez les patients atteints de myélome allogreffés avec une maladie avancée, obtention d'une réponse complète chez les patients en rechute après la perfusion de perfusions de leucocytes du donneur, diminution de l'incidence des rechutes associées à la GVHD chronique, meilleure survie chez les patients atteints de myélome qui ont rechuté après une greffe allogénique avec un médicament de secours et une production d'une réponse allo-immune après greffe allogénique, tous soutiennent l'existence d'un effet greffon contre myélome. Cependant, la GVHD chronique participant à la morbi-mortalité de la greffe allogénique, ainsi que le taux de rechute important malgré la greffe sont deux freins importants à cette modalité thérapeutique dans le myélome.

Le bortézomib (VelcadeTM) est un inhibiteur réversible du protéasome à base d'acide dipeptidylboronique. Plusieurs mécanismes d'action ont été proposés pour ses effets contre le myélome multiple : induction directe de l'apoptose des cellules myélomateuses, inhibition de l'activation de NF-κB, réduction de l'adhérence des cellules myélomateuses au microenvironnement de la moelle osseuse (diminution de la résistance aux médicaments), inhibition de la production, de la sécrétion et de la signalisation intracellulaire des médiateurs du myélome. C'est l'un des médicaments les plus efficaces dans le traitement du myélome multiple. En tant que traitement de consolidation après une greffe autologue de cellules souches, le médicament a été associé à une amélioration du taux de réponse et, plus important encore, de la qualité et de la profondeur de la réponse. Le traitement d'entretien par le bortézomib après une autogreffe a permis d'améliorer la survie, un bénéfice particulièrement évident chez les patients atteints de myélome présentant une cytogénétique à haut risque tels que ceux porteurs de del(17p13).

En plus de ses propriétés anti-myélome, Bortezomib a des effets immunomodulateurs. En effet, les inhibiteurs du protéasome affectent plusieurs aspects des réponses immunitaires et inflammatoires en interférant avec la fonction des cellules présentatrices d'antigène et la fonction des cellules effectrices. Compte tenu de ses propriétés immunomodulatrices, le bortézomib s'est récemment révélé sûr et efficace dans la transplantation de conditionnement à intensité réduite avec incompatibilité HLA en tant que prophylaxie de la GVHD.

Il s'agit d'une étude prospective de phase II, en ouvert, dans un seul établissement évaluant une nouvelle stratégie de traitement chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué avec une maladie à haut risque ou chez des patients âgés de ≤ 50 ans. Après un traitement d'induction optimal à base de bortézomib (VTD, CyBorD, RVD ou PAD [chez les patients atteints de leucémie à plasmocytes]) d'au moins 4 cycles, suivi de Melphalan ≥ 140 mg/m2 et d'une autogreffe de cellules souches, les patients éligibles qui acceptent à participer seront inclus dans l'étude.

Dans les 6 mois suivant la greffe autologue, les patients recevront une greffe allogénique non myéloablative. Les patients avec un frère ou une sœur donneur compatible 6/6 recevront un traitement de conditionnement avec de la fludarabine 30 mg/m2 et du cyclophosphamide 300 mg/m2 par jour pendant 5 jours du jour -8 au jour -4 avec 3 jours de repos avant la perfusion de cellules souches du donneur le jour 0. Les patients sans frère ou sœur donneur qui ont un donneur non apparenté correspondant à 8/8 allèles recevront un régime de conditionnement de Fludarabine 30 mg/m2 par jour pendant 3 jours du jour -4 au -2 et TBI 2 Gy le jour -1 avec le donneur perfusion de cellules souches au jour 0.

Chez les frères et sœurs greffés, la prophylaxie de la GVHD consistera en Tacrolimus 3 mg p.o. BID à partir du jour -8, ajusté trois fois par semaine pour obtenir des taux sanguins entre 8 et 12 ng/mL. La diminution progressive du tacrolimus débutera au jour +50 pour s'achever au jour +100 en l'absence de GVHD. Chez les receveurs donneurs non apparentés appariés, le tacrolimus sera initié comme chez les frères et sœurs, mais commencé au jour -4, et la réduction sera initiée au jour +100 pour être terminée au jour +180 en l'absence de GVHD. MMF 15 mg/kg p.o. BID sera donné du jour +1 au +50 chez les destinataires frères et sœurs. Il sera administré à la même dose mais TID du jour +1 au jour +40, puis diminué progressivement jusqu'au jour +100 chez les receveurs de donneurs non apparentés appariés. Les patients sans progression de la maladie après une allogreffe recevront du bortézomib 1,3 mg/m2 s.c. tous les 14 jours ± 3 jours à partir du jour +120, pour un total de 26 doses (1 an de traitement).

Les patients seront suivis régulièrement pour l'évaluation de la maladie, en utilisant les critères IMWG. La toxicité sera évaluée à l'aide des critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0. La survenue et la gravité de la GVHD aiguë seront évaluées à l'aide des critères de Glucksberg modifiés. La GVHD chronique sera évaluée selon les critères du NIH. L'essai sera terminé lorsque tous les patients auront été suivis pendant 5 ans après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.