Немиелоабляционная аллогенная трансплантация стволовых клеток с последующим применением бортезомиба у пациентов с множественной миеломой высокого риска

На сегодняшний день единственным потенциальным радикальным методом лечения множественной миеломы остается аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Достижение ремиссии у пациентов с миеломой, перенесших аллотрансплантацию на поздних стадиях заболевания, достижение полного ответа у пациентов с рецидивом после инфузии донорских лейкоцитов, снижение частоты рецидивов, связанных с хронической РТПХ, лучшая выживаемость у пациентов с миеломой, у которых возник рецидив после аллогенной трансплантации, с реанимационными препаратами и производством аллоиммунного ответа после аллогенной трансплантации все подтверждают существование эффекта «трансплантат против миеломы». Однако хроническая РТПХ, связанная с заболеваемостью и смертностью при аллогенной трансплантации, в дополнение к значительной частоте рецидивов, несмотря на трансплантацию, является двумя важными препятствиями для этого терапевтического метода при миеломе.

Бортезомиб (Велкейд™) представляет собой обратимый ингибитор протеасом на основе дипептидилбороновой кислоты. Было предложено несколько механизмов его действия против множественной миеломы: прямая индукция апоптоза миеломных клеток, ингибирование активации NF-κB, снижение адгезии миеломных клеток к микроокружению костного мозга (снижение лекарственной устойчивости), ингибирование продукции, секреции и внутриклеточная сигнализация миеломных медиаторов. Это один из самых эффективных препаратов при лечении множественной миеломы. В качестве средства консолидации после трансплантации аутологичных стволовых клеток препарат был связан с улучшением скорости ответа и, что более важно, качества и глубины ответа. Поддерживающая терапия бортезомибом после аутологичной трансплантации привела к улучшению выживаемости, что особенно очевидно у пациентов с миеломой с высоким цитогенетическим риском, таких как носители del(17p13).

В дополнение к своим антимиеломным свойствам бортезомиб обладает иммуномодулирующим действием. Действительно, ингибиторы протеасом воздействуют на некоторые аспекты иммунных и воспалительных реакций, нарушая функцию антигенпрезентирующих клеток и функцию эффекторных клеток. Учитывая его иммуномодулирующие свойства, недавно было показано, что бортезомиб безопасен и эффективен при HLA-несоответствующей трансплантации с кондиционированием пониженной интенсивности в качестве профилактики РТПХ.

Это проспективное открытое исследование фазы II, проводимое в одном учреждении, в котором оценивается новая стратегия лечения пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой с заболеванием высокого риска или пациентов в возрасте ≤ 50 лет. После оптимального индукционного лечения на основе бортезомиба (VTD, CyBorD, RVD или PAD [у пациентов с лейкемией плазматических клеток]) в течение как минимум 4 циклов с последующим введением мелфалана ≥ 140 мг/м2 и трансплантацией аутологичных стволовых клеток соответствующие критериям пациенты, которые принимают для участия будут включены в исследование.

В течение 6 месяцев после аутологичной трансплантации пациенты получат немиелоаблативную аллогенную трансплантацию. Пациенты с 6/6-совместимым родственным донором будут получать режим кондиционирования с флударабином 30 мг/м2 и циклофосфамидом 300 мг/м2 в день в течение 5 дней с -8 дня до -4 дня с 3 днями отдыха перед инфузией донорских стволовых клеток в день. 0. Пациенты без родственного донора, у которых есть неродственный донор, совпадающий по аллелю 8/8, получат режим кондиционирования: флударабин 30 мг/м2 в день в течение 3 дней с -4 по -2 день и ЧМТ 2 Гр в день -1 с донором. инфузия стволовых клеток в день 0.

У реципиентов трансплантатов братьев и сестер профилактика РТПХ будет состоять из такролимуса 3 мг перорально. Дважды в день, начиная с -8 дня, с корректировкой трижды в неделю, чтобы получить уровни в крови между 8-12 нг/мл. Снижение дозы такролимуса начинается на +50 день и завершается на +100 день при отсутствии РТПХ. У подходящих реципиентов, не являющихся родственными донорами, введение такролимуса будет начато, как и у братьев и сестер, но на -4 день, а снижение дозы будет начато на +100 день и завершено на +180 день при отсутствии РТПХ. ММФ 15 мг/кг перорально BID будет даваться от +1 до +50 дней для одноуровневых получателей. Его будут вводить в той же дозе, но трижды в день с +1 до +40 дня, затем постепенно уменьшать до +100 дня реципиентам из подходящих неродственных доноров. Пациенты без прогрессирующего заболевания после аллогенной трансплантации будут получать бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 подкожно. каждые 14 дней ± 3 дня, начиная с +120 дня, всего 26 доз (1 год лечения).

Пациенты будут регулярно наблюдаться для оценки заболевания с использованием критериев IMWG. Токсичность будет оцениваться с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений NCI (CTCAE) версии 4.0. Возникновение и тяжесть острой РТПХ будут оцениваться с использованием модифицированных критериев Глюксберга. Хроническая РТПХ будет оцениваться с использованием критериев NIH. Исследование будет прекращено, когда все пациенты будут наблюдаться в течение 5 лет после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.