Nichtmyeloablative allogene Stammzelltransplantation, gefolgt von Bortezomib bei Hochrisikopatienten mit multiplem Myelom

Bis heute bleibt die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation die einzige mögliche kurative Behandlung des multiplen Myeloms. Erreichen einer Remission bei allotransplantierten Myelompatienten mit fortgeschrittener Erkrankung, Erreichen eines vollständigen Ansprechens bei rezidivierten Patienten nach Infusion von Spender-Leukozyteninfusionen, verringerte Inzidenz von Rezidiven in Verbindung mit chronischer GVHD, besseres Überleben bei Myelompatienten, die nach allogener Transplantation mit Notfallmedikation und Produktion einen Rückfall erlitten haben einer Allo-Immunantwort nach einer allogenen Transplantation unterstützen alle die Existenz eines Graft-versus-Myeloma-Effekts. Jedoch sind die chronische GVHD, die an der Morbidität und Mortalität der allogenen Transplantation beteiligt ist, zusätzlich zu der signifikanten Rückfallrate trotz der Transplantation zwei wichtige Hindernisse für diese therapeutische Modalität beim Myelom.

Bortezomib (VelcadeTM) ist ein auf Dipeptidylboronsäure basierender reversibler Proteasom-Inhibitor. Für seine Wirkung gegen das multiple Myelom wurden mehrere Wirkmechanismen vorgeschlagen: direkte Induktion der Myelomzellen-Apoptose, Hemmung der NF-κB-Aktivierung, Verringerung der Adhärenz der Myelomzellen an die Mikroumgebung des Knochenmarks (Verringerung der Arzneimittelresistenz), Hemmung der Produktion, Sekretion u intrazelluläre Signalübertragung von Myelom-Mediatoren. Es ist eines der wirksamsten Medikamente in der Behandlung des multiplen Myeloms. Als Konsolidierungsbehandlung nach einer autologen Stammzelltransplantation wurde das Medikament mit einer Verbesserung der Ansprechrate und, was noch wichtiger ist, der Qualität und Tiefe des Ansprechens in Verbindung gebracht. Die Erhaltungsbehandlung mit Bortezomib nach einer autologen Transplantation hat zu einer Verbesserung der Überlebenszeit geführt, ein Vorteil, der besonders bei Myelompatienten mit Hochrisiko-Zytogenetik, wie z. B. Trägern von del(17p13), offensichtlich ist.

Zusätzlich zu seinen Anti-Myelom-Eigenschaften hat Bortezomib immunmodulatorische Wirkungen. Tatsächlich beeinflussen Proteasom-Inhibitoren mehrere Aspekte von Immun- und Entzündungsreaktionen, indem sie die Antigen-präsentierende Zellfunktion und die Effektorzellfunktion stören. Angesichts seiner immunmodulatorischen Eigenschaften hat sich Bortezomib kürzlich als sicher und wirksam bei HLA-Mismatched-Conditioning-Transplantationen mit reduzierter Intensität als GVHD-Prophylaxe erwiesen.

Dies ist eine prospektive, unverblindete Phase-II-Studie an einer einzelnen Einrichtung, die eine neuartige Behandlungsstrategie bei neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom mit einer Hochrisikoerkrankung oder Patienten im Alter von ≤ 50 Jahren bewertet. Nach einer optimalen Bortezomib-basierten Induktionsbehandlung (VTD, CyBorD, RVD oder PAD [bei Patienten mit Plasmazell-Leukämie]) über mindestens 4 Zyklen, gefolgt von Melphalan ≥ 140 mg/m2 und einer autologen Stammzelltransplantation, geeignete Patienten, die zustimmen teilnehmen, werden in die Studie aufgenommen.

Innerhalb von 6 Monaten nach der autologen Transplantation erhalten die Patienten eine nicht-myeloablative allogene Transplantation. Patienten mit einem 6/6-kompatiblen Geschwisterspender erhalten ein Konditionierungsschema mit Fludarabin 30 mg/m2 und Cyclophosphamid 300 mg/m2 pro Tag für 5 Tage von Tag -8 bis Tag -4 mit 3 Ruhetagen vor der Infusion der Spenderstammzellen am Tag 0. Patienten ohne Geschwisterspender, die einen 8/8-Allel-übereinstimmenden, nicht verwandten Spender haben, erhalten eine Konditionierungsbehandlung mit Fludarabin 30 mg/m2 pro Tag für 3 Tage von Tag -4 bis -2 und TBI 2 Gy an Tag -1 mit dem Spender Stammzellinfusion am Tag 0.

Bei Empfängern von Geschwistertransplantaten besteht die GVHD-Prophylaxe aus Tacrolimus 3 mg p.o. BID ab Tag -8, dreimal wöchentlich angepasst, um Blutspiegel zwischen 8-12 ng/ml zu erhalten. Das Ausschleichen von Tacrolimus beginnt am Tag +50 und endet am Tag +100, wenn keine GVHD vorliegt. Bei Empfängern von passenden, nicht verwandten Spendern wird Tacrolimus wie bei Geschwistern begonnen, aber an Tag -4 begonnen, und die Ausschleusung wird an Tag +100 begonnen, um bis Tag +180 abgeschlossen zu sein, wenn keine GVHD vorliegt. MMF 15 mg/kg p.o. BID wird von Tag +1 bis +50 an Geschwisterempfänger vergeben. Es wird von Tag +1 bis +40 in der gleichen Dosis, aber TID, verabreicht und dann schrittweise bis Tag +100 bei passenden, nicht verwandten Spenderempfängern ausgeschlichen. Patienten ohne fortschreitende Erkrankung nach allogener Transplantation erhalten Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. alle 14 Tage ± 3 Tage, beginnend am Tag +120, für insgesamt 26 Dosen (1 Jahr Behandlung).

Die Patienten werden regelmäßig zur Beurteilung der Krankheit unter Verwendung der IMWG-Kriterien nachbeobachtet. Die Toxizität wird anhand der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 bewertet. Auftreten und Schweregrad einer akuten GVHD werden anhand der modifizierten Glucksberg-Kriterien bewertet. Chronische GVHD wird anhand der NIH-Kriterien bewertet. Die Studie wird beendet, wenn alle Patienten 5 Jahre lang nach der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation beobachtet wurden.