Ei-myeloablatiivinen allogeeninen kantasolusiirto, jota seuraa bortetsomibi korkean riskin multippelin myeloomapotilailla

Toistaiseksi ainoa mahdollinen parantava hoito multippelin myeloomalle on edelleen allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto. Remission saavuttaminen myeloomapotilailla, joille on siirretty allotransplantaatti edenneen taudin vuoksi, täydellisen vasteen saavuttaminen uusiutuneilla potilailla luovuttajan leukosyytti-infuusion jälkeen, krooniseen GVHD:hen liittyvien uusiutumisen ilmaantuvuus, parempi eloonjääminen myeloomapotilailla, jotka ovat uusiutuneet allogeenisen siirron jälkeen pelastuslääkityksen ja -tuotannon avulla Allo-immuunivaste allogeenisen siirron jälkeen, kaikki tukevat graft-versus-myelooma -vaikutuksen olemassaoloa. Kuitenkin krooninen GVHD, joka osallistuu allogeenisen transplantaation sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, sen lisäksi, että siirrosta huolimatta tapahtuu merkittävä uusiutumisaste, ovat kaksi tärkeää estettä tälle myelooman hoitomuodolle.

Bortezomib (VelcadeTM) on dipeptidyyliboronihappopohjainen reversiibeli proteasomin estäjä. Sen vaikutuksille multippelia myeloomaa vastaan ​​on ehdotettu useita vaikutusmekanismeja: myeloomasolujen apoptoosin suora induktio, NF-KB-aktivaation estäminen, myeloomasolujen kiinnittymisen luuytimen mikroympäristöön vähentäminen (lääkeresistenssin vähentäminen), tuotannon, erittymisen ja myeloomavälittäjien solunsisäinen signalointi. Se on yksi tehokkaimmista lääkkeistä multippelin myelooman hoidossa. Autologisen kantasolusiirron jälkeisenä konsolidointihoitona lääke on yhdistetty vasteen parantumiseen ja mikä tärkeintä, vasteen laatuun ja syvyyteen. Bortezomib-ylläpitohoito autologisen transplantaation jälkeen on johtanut eloonjäämisen paranemiseen, mikä on erityisen ilmeistä myeloomapotilailla, joilla on korkean riskin sytogenetiikka, kuten del(17p13) kantajilla.

Myeloomaa ehkäisevien ominaisuuksiensa lisäksi Bortezomibilla on immunomodulatorisia vaikutuksia. Itse asiassa proteasomi-inhibiittorit vaikuttavat useisiin immuuni- ja tulehdusvasteiden aspekteihin häiritsemällä antigeeniä esittelevän solun toimintaa ja efektorisolun toimintaa. Immunomoduloivien ominaisuuksiensa vuoksi Bortezomibin on äskettäin osoitettu olevan turvallinen ja tehokas HLA:n kanssa yhteensopimattomassa, alennetun intensiteetin ehdollistavassa transplantaatiossa GVHD-profylaksina.

Tämä on prospektiivinen vaiheen II, avoin, yhden laitoksen tutkimus, jossa arvioidaan uutta hoitostrategiaa äskettäin diagnosoiduille multippeli myeloomapotilaille, joilla on korkean riskin sairaus, tai potilaille, jotka ovat ≤ 50-vuotiaita. Optimaalisen bortetsomibipohjaisen induktiohoidon (VTD, CyBorD, RVD tai PAD [potilailla, joilla on plasmasoluleukemia]) jälkeen vähintään 4 sykliä, jonka jälkeen Melphalan ≥ 140 mg/m2 ja autologinen kantasolusiirto, kelpoiset potilaat, jotka hyväksyvät osallistuminen otetaan mukaan tutkimukseen.

Kuuden kuukauden sisällä autologisesta siirrosta potilaat saavat ei-myeloablatiivisen allogeenisen transplantaation. Potilaat, joilla on 6/6 yhteensopiva sisarusten luovuttaja, saavat hoito-ohjelman fludarabiinilla 30 mg/m2 ja syklofosfamidilla 300 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan päivästä -8 päivään -4 ja 3 lepopäivää ennen luovuttajan kantasoluinfuusiota päivänä. 0. Potilaat, joilla ei ole sisarusluovuttajaa ja joilla on 8/8 alleelia vastaava riippumaton luovuttaja, saavat hoito-ohjelman fludarabiinia 30 mg/m2 päivässä 3 päivän ajan päivistä -4 - -2 ja TBI 2 Gy päivänä -1 luovuttajan kanssa kantasoluinfuusio päivänä 0.

Sisarussiirteen saajilla GVHD-profylaksia sisältää takrolimuusia 3 mg p.o. BID alkaen päivästä -8, säädetään kolmesti viikossa, jotta saadaan veren tasot välillä 8-12 ng/ml. Takrolimuusin kapeneminen alkaa päivänä +50 ja päättyy päivään +100 mennessä GVHD:n puuttuessa. Yhteensopimattomilla luovuttajan vastaanottajilla takrolimuusin käyttö aloitetaan kuten sisaruksilla, mutta aloitetaan päivänä -4, ja kapeneminen aloitetaan päivänä +100, jotta se saadaan päätökseen päivään +180 mennessä GVHD:n puuttuessa. MMF 15 mg/kg p.o. BID annetaan päivästä +1 - +50 sisarusten vastaanottajille. Se annetaan samana annoksena, mutta TID päivästä +1 - +40, sitten kapenee asteittain päivään +100 vastaaville riippumattomille luovuttajan vastaanottajille. Potilaat, joilla ei ole etenevää sairautta allogeenisen transplantaation jälkeen, saavat Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. 14 päivän välein ± 3 päivää alkaen päivästä +120, yhteensä 26 annosta (1 vuoden hoito).

Potilaita seurataan säännöllisesti taudin arvioimiseksi IMWG-kriteereitä käyttäen. Myrkyllisyys arvioidaan käyttämällä NCI:n yhteisen terminologian kriteeriä haittatapahtumille (CTCAE) versio 4.0. Akuutin GVHD:n esiintyminen ja vakavuus arvioidaan käyttämällä modifioituja Glucksberg-kriteerejä. Krooninen GVHD arvioidaan NIH-kriteerien avulla. Tutkimus lopetetaan, kun kaikkia potilaita on seurattu 5 vuoden ajan allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen.