Trapianto di cellule staminali allogeniche non mieloablative seguito da bortezomib in pazienti con mieloma multiplo ad alto rischio

Ad oggi, l'unico potenziale trattamento curativo per il mieloma multiplo rimane il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Raggiungimento della remissione nei pazienti con mieloma allotrapiantati con malattia avanzata, raggiungimento della risposta completa nei pazienti con recidiva dopo l'infusione di infusioni di leucociti da donatore, diminuzione dell'incidenza di recidiva associata a GVHD cronica, migliore sopravvivenza nei pazienti con mieloma che hanno avuto una recidiva dopo trapianto allogenico con farmaci di soccorso e produzione di una risposta allo-immune dopo trapianto allogenico, tutti supportano l'esistenza di un effetto trapianto contro mieloma. Tuttavia, la GVHD cronica che partecipa alla morbilità e alla mortalità del trapianto allogenico, oltre al significativo tasso di recidiva nonostante il trapianto, sono due importanti ostacoli a questa modalità terapeutica nel mieloma.

Bortezomib (VelcadeTM) è un inibitore reversibile del proteasoma a base di acido dipeptidilboronico. Diversi meccanismi d'azione sono stati proposti per i suoi effetti contro il mieloma multiplo: induzione diretta dell'apoptosi delle cellule del mieloma, inibizione dell'attivazione di NF-κB, riduzione dell'aderenza delle cellule del mieloma al microambiente del midollo osseo (diminuzione della resistenza ai farmaci), inibizione della produzione, secrezione e segnalazione intracellulare dei mediatori del mieloma. È uno dei farmaci più efficaci nel trattamento del mieloma multiplo. Come trattamento di consolidamento dopo il trapianto di cellule staminali autologhe, il farmaco è stato associato a un miglioramento del tasso di risposta e, soprattutto, della qualità e della profondità della risposta. Il trattamento di mantenimento con Bortezomib dopo il trapianto autologo ha portato a un miglioramento della sopravvivenza, un beneficio particolarmente evidente nei pazienti affetti da mieloma con citogenetica ad alto rischio come quelli portatori di del(17p13).

Oltre alle sue proprietà anti-mieloma, Bortezomib ha effetti immunomodulatori. In effetti, gli inibitori del proteasoma influenzano diversi aspetti delle risposte immunitarie e infiammatorie interferendo con la funzione delle cellule presentanti l'antigene e la funzione delle cellule effettrici. Date le sue proprietà immunomodulatorie, il bortezomib ha recentemente dimostrato di essere sicuro ed efficace nel trapianto di condizionamento a intensità ridotta con HLA non corrispondente come profilassi della GVHD.

Questo è uno studio prospettico di fase II, in aperto, in un'unica istituzione che valuta una nuova strategia di trattamento nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi con malattia ad alto rischio o pazienti ≤ 50 anni. Dopo un trattamento di induzione ottimale a base di Bortezomib (VTD, CyBorD, RVD o PAD [in pazienti con leucemia plasmacellulare]) per un minimo di 4 cicli, seguito da Melfalan ≥ 140 mg/m2 e trapianto di cellule staminali autologhe, i pazienti idonei che accettano partecipare saranno inclusi nello studio.

Entro 6 mesi dal trapianto autologo, i pazienti riceveranno un trapianto allogenico non mieloablativo. I pazienti con un fratello donatore compatibile 6/6 riceveranno un regime di condizionamento con Fludarabina 30 mg/m2 e Ciclofosfamide 300 mg/m2 al giorno per 5 giorni dal giorno -8 al giorno -4 con 3 giorni di riposo prima dell'infusione di cellule staminali del donatore il giorno 0. I pazienti senza un fratello donatore che hanno un donatore non correlato con allele 8/8 riceveranno un regime di condizionamento di Fludarabina 30 mg/m2 al giorno per 3 giorni dal giorno -4 al -2 e TBI 2 Gy il giorno -1 con donatore infusione di cellule staminali il giorno 0.

Nei trapiantati di fratelli, la profilassi della GVHD consisterà in Tacrolimus 3 mg p.o. BID a partire dal giorno -8, aggiustato tre volte alla settimana per ottenere livelli ematici tra 8-12 ng/mL. La riduzione graduale del tacrolimus inizierà il giorno +50 per essere completata entro il giorno +100 in assenza di GVHD. Nei riceventi donatori non imparentati abbinati, Tacrolimus verrà avviato come nei fratelli, ma iniziato il giorno -4 e la riduzione graduale verrà avviata il giorno +100 per essere completata entro il giorno +180 in assenza di GVHD. MMF 15 mg/kg p.o. BID sarà dato dal giorno +1 al +50 nei beneficiari fratelli. Verrà somministrato alla stessa dose ma TID dal giorno +1 a +40, quindi ridotto gradualmente fino al giorno +100 nei riceventi donatori non imparentati abbinati. I pazienti senza malattia progressiva dopo trapianto allogenico riceveranno Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. ogni 14 giorni ± 3 giorni a partire dal giorno +120, per un totale di 26 dosi (1 anno di trattamento).

I pazienti saranno seguiti regolarmente per la valutazione della malattia, utilizzando i criteri IMWG. La tossicità sarà valutata utilizzando i criteri di terminologia comune NCI per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.0. L'incidenza e la gravità della GVHD acuta saranno valutate utilizzando i criteri di Glucksberg modificati. La GVHD cronica sarà valutata utilizzando i criteri NIH. Lo studio terminerà quando tutti i pazienti saranno stati seguiti per 5 anni dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.