CF（嚢胞性線維症）のグリセロールフェニルブチレート補正療法 (GPBA)
嚢胞性線維症に対するグリセロールフェニルブチレート補正療法の二重盲検、プラセボ対照、用量漸増試験
調査の概要
詳細な説明
P. Zeitlin が保有する研究者主導の Investigational New Drug (IND) 申請の下で、F508del のこれらの欠陥の全身補正剤として 4-フェニルブチレート (ブフェニル) をテストしたのは、我々が初めてでした。 一連の第 1 相および第 2 相試験で、最大耐用量を 1 日 20 gm を 1 日 3 回に分けて確立しました。サイクリック AMP (cAMP) を介した鼻上皮塩化物輸送の最大誘導は、治療の 4 日目と 7 日目に 10 ミリボルト (mV) の中央値として毎日 30 gm でした.1;2 これらの条件下では、汗の塩化物値またはアミロライド抑制鼻電位差（NPD）に有意な減少はありませんでした。 これらの結果を修正療法の概念の証明として解釈しましたが、修正療法単独では CF のこの変異に対する不十分な治療法である可能性が高いため、4-フェニルブチレートの IND を閉じました。
その後数年間、Vertex Pharmaceuticals, Inc. は、G551D CFTR の増強剤として ivacaftor3;3;4 (VX-770) の開発に成功し、この薬剤を単独で、および補正剤 lumacaftor5 (VX-809) と組み合わせて研究してきました。 ) と VX-661。 私たちジョンズ・ホプキンス大学 (JHU)、アラバマ大学バーミンガム校 (UAB)、フィラデルフィア小児病院/ペンシルバニア大学 (CHOP/Penn) は、多くの臨床試験に参加しており、VX の成功に満足し、励まされています。 -770. 補正剤と増強剤の将来の組み合わせが安全で効果的であるかどうかはまだ定かではなく、代替の補正剤と増強剤を検討することが賢明です。 さらに、多くの研究所における最近の構造研究は、F508del を人身売買経路に完全に戻すには複数の補正因子が必要である可能性があるという考えを支持しています 6.フェニルブチレート錠剤は経口送達用に処方されており、薬物動態がCFで尿素サイクル障害患者と同様であることを示しました。 しかし、各食事で摂取しなければならなかった多数の錠剤は、1日30グラムの用量ではやや困難でした. 4-フェニルブチレート、グリセロール フェニルブチレートまたは Ravicti® (Hyperion Pharmaceuticals, Inc. が所有) の新しいプロドラッグが、2013 年 2 月に米国 FDA によって承認されました。 この新しい製剤は、トリグリセリドの分子ごとに 3 分子の 4-フェニルブチレートを含む経口無味無臭の液体であるため、尿素サイクル障害の患者にとって大きな進歩です。 単純な計算では、プロドラッグの 1 モル当量が 3 モルの活性薬物を提供することが示唆されます。 しかし、膵リパーゼ酵素は、共有結合を切断し、腸内で活性薬物を放出するために必要です. F508delのホモ接合体であるほとんどのCF患者は膵臓機能不全であり、すでに酵素療法を受けているため、Ravicti®の吸収とその後の鼻上皮CFTR媒介塩化物の回復に対するCF膵臓酵素補充療法（PERT）の組み合わせの有効性をテストすることを提案します鼻電位差（NPD）テスト中の輸送。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Colorado
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Denver、Colorado、アメリカ、80206
- National Jewish Health
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21205
- Johns Hopkins University School Of Medicine
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上の男性または女性。
-以下の基準に基づくCFの確定診断：
2つの終止コドンを除く任意のCFTR遺伝子型の組み合わせ、およびCF表現型と一致する1つ以上の臨床的特徴。
- -膵臓酵素補充療法（PERT）を服用しているか、膵臓の充足が記録されています。
- -許容可能なスパイロメトリーを実行する能力。
- -書面によるインフォームドコンセントを理解して署名し、研究の要件を順守する能力。
- FEV1 年齢、性別、身長の予測正常値の 30% 以上 (Hankinson 基準): スクリーニング時の気管支拡張薬の投与前または投与後。
- -パルスオキシメトリーによる酸素飽和度≧90％ スクリーニング時および1日目で周囲空気または通常の酸素療法のいずれかで呼吸。
- 血液学および血液および尿の臨床化学は、スクリーニングでの研究評価（主任研究員の判断による）を妨げる臨床的に重大な異常を伴わない。 スクリーニング時に電解質異常が認められた場合は、投与前に値を補正する必要があります。
- 慢性吸入抗生物質療法を受けている被験者は、治験薬の曝露期間中、通常の抗生物質レジメンを継続するか、オフサイクル期間を維持できる場合に適格です
- 出産の可能性のある女性の妊娠検査は陰性です。
- 出産の可能性がある場合は、プロトコルのセクション 9.1.13 に従って、同意時から訪問 4 の調査訪問まで、1 つの非常に効果的な避妊方法を使用することに同意します。
除外基準:
- -スクリーニングから30日以内または治験薬の6半減期以内（いずれか長い方）の治験薬またはデバイスの投与。
- -治験責任医師の意見では、研究の結果を混乱させる可能性がある、または治験薬を被験者に投与する際に追加のリスクをもたらす可能性のある病気または状態の病歴。
- -研究1日目から4週間以内のCF肺疾患の慢性療法（例：イブプロフェン、Pulmozyme®、高張食塩水、アジスロマイシン、TOBI®、Cayston®）の変更。
- -スクリーニング時の妊娠中、妊娠計画中、または授乳中。
- -臨床的に重要な心臓、肝臓または腎臓の疾患。
- 発作性障害。
- -2週間以内の急性上気道感染症または4週間以内の静脈内抗生物質を必要とする急性肺増悪 スクリーニング訪問。
- -スクリーニング来院から6週間以内の副鼻腔手術。
- 異常な腎機能。
- -血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）または血清アラニントランスアミナーゼ（ALT）の正常（ULN）の上限の3倍以上として定義される異常な肝機能、または既知の肝硬変。
- 研究者の判断で研究の完了を妨げる検査結果のスクリーニング。
- -固形臓器または血液移植の履歴または記載されています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：Ravicti 低用量
低用量 Ravicti® 経口液体 6ml (6.6 gm) を午前 8 時に経口または胃瘻チューブから、5.5 ml (6.05 gm) を午後 4 時および深夜に 7 日間。
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午前 8 時、午後 4 時、深夜
他の名前：
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プラセボコンパレーター：プラセボ
対応するプラセボを午前 8 時、午後 4 時、深夜に 7 日間服用。
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午前 8 時、午後 4 時、深夜
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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鼻上皮における塩化物およびナトリウム輸送の変化
時間枠：7日間
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ベースライン（訪問0）と第4日（訪問2）または第7日（訪問3）の間の鼻粘膜電位差（ミリボルト、mV）の平均測定値の変化。
注：結果は各訪問時におけるmVの変化として評価され、その後、訪問間の比較が行われる。 |
7日間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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平均汗中塩化物の変化
時間枠：治療開始1日目（第1回訪問）および7日目（第3回訪問）に測定された7日間の治療
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ベースラインDay 1（Visit 1）とDay 7（Visit 3）の間の平均汗中塩化物測定値の変化。
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治療開始1日目（第1回訪問）および7日目（第3回訪問）に測定された7日間の治療
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ベースライン鼻腔電位差（NPD）の変化
時間枠：4日間および7日間の研究薬治療
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研究薬投与開始前に測定したベースライン鼻腔電位差（NPD）の、Day 1（Visit 1）とDay 4（Visit 2）の間、およびDay 1（Visit 1）とDay 7（Visit 3）の間における変化。
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4日間および7日間の研究薬治療
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アミロライド含有溶液の灌流による鼻粘膜電位差の変化
時間枠：4日と7日
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ベースラインから4日目および7日目までのアミロライド含有溶液の灌流による鼻腔電位差反応の変化（mV単位）。
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4日と7日
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アミロライド含有低塩化物溶液灌流時の鼻腔電位差の変化
時間枠：4日と7日
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ベースラインから4日目および7日目までの、アミロリドを含む低塩化物溶液の灌流による鼻腔電位差（mV）の変化。
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4日と7日
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アミロライド含有低塩化物溶液による鼻腔電位差の変化に、アミロライドおよびイソプロテレノール含有低塩化物溶液による変化を加えたもの
時間枠：4日と7日
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低塩化物溶液（アミロライド含有）の灌流後、アミロライドおよびイソプロテレノールを含む低塩化物溶液による鼻粘膜電位差（単位：mV）のベースラインから4日目および7日目までの変化。
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4日と7日
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FEV1の変化
時間枠：7日間
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ベースラインから4日目および7日目までのFEV1の変化
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7日間
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安全性と忍容性 - 電解質 (mEq/L)
時間枠：14日間
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電解質はmeq/Lで表示されます。
平均と標準偏差はスクリーニング時とV4時点で報告されています。
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14日間
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安全性と忍容性-肝機能-総ビリルビン
時間枠：14日
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血清サンプルから得られた包括的代謝パネルにおける総ビリルビンで、mg/dlで報告されます。
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14日
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安全性と忍容性 - 肝機能-肝酵素
時間枠：14日間
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血清サンプルから得られた肝酵素 - ASTおよびALT（単位：U/L）。
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14日間
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安全性および耐容性 - 肝機能-アルカリホスファターゼ (IU/L)
時間枠：14日間
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包括的代謝パネル（CMP）で測定されたアルカリホスファターゼ（IU/L）。
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14日間
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安全性と忍容性 - 血液タンパク質バイオマーカー（g/dl）
時間枠：14日間
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安全性と耐容性 - g/dl単位の血清タンパク質バイオマーカー。
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14日間
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安全性および耐容性 - 血球数（K/μL）
時間枠：14日間
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完全血球計算パネルからの白血球、赤血球、血小板細胞数（K/ul）。
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14日間
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安全性と忍容性 - 血球数（％）
時間枠：14日
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白血球は、異なる種類の白血球に分画され、総白血球数に対する割合として提示されます。
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14日
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安全性と忍容性 - 赤血球沈降速度（mm/hr）
時間枠：14日間
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赤血球沈降速度は、試験管内で赤血球が底部に沈降する速度をmm/時単位で測定する炎症の指標です。
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14日間
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安全性および忍容性 - 血清グルコース (mg/dl)
時間枠：14日間
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血清グルコースは包括的代謝パネルで mg/dl で測定されました。
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14日間
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安全性と忍容性 - 血液廃棄物代謝物 (mg/dl)
時間枠：14日間
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総合代謝パネルでは、血中尿素窒素（BUN）、血清クレアチニン、血清尿酸をmg/dlで測定しました。
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14日間
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安全性と耐容性 - 炎症の血液バイオマーカー (mg/dl)
時間枠：14日間
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C反応性蛋白（CRP）は炎症の全身マーカーであり、mg/dlで測定されました。
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14日間
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安全性と忍容性 - ヘマトクリット (%)
時間枠：14日間
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ヘマトクリットは、測定される血液の総量における赤血球の割合として結果が出されます。
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14日間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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薬物動態学（PK）研究
時間枠：4日間
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血液中のPBAおよびPAA濃度の時間経過
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4日間
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Pamela L Zeitlin, MD, PhD、National Jewish Health
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- GPBA
- FD-R-0005380 (その他の助成金/資金番号：FDA Office of Orphan Products Development)
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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